徹底顛覆神經科學?神經信號可能不是電信號,而是機械波?

博科園：科學科普-神經科學類

就職於哥本哈根尼爾斯·玻爾研究所的託馬斯·亨伯格（Thomas Heimburg），是一位研究量子力學和生物物理的物理學家。然而，他卻希望推翻很多神經科學教科書上的內容。在亨伯格看來，神經元之間通過類似於聲波的機械波通信，而電脈衝只是這個過程的副產品。假如亨伯格的理論得到證實，那將從根本上改寫生物學。《環球科學》5月新刊的封面故事，為我們講述了這項令人「匪夷所思」的研究。

「誤入歧途」的科學家

多年來，科學家一直試圖理解神經衝動。它僅持續瞬間，從你踩到了一枚圖釘，到你的大腦接收到疼痛信號，只需不到一秒的時間。信號沿著神經纖維傳輸的速度大概是 30 米/秒。

20 世紀 50 年代前後，研究者掌握了測量細胞膜內外電位差的技術。他們發現，當信號沿神經傳導經過電極時，膜電位會在幾毫秒內發生急劇變化。1952 年，兩位英國科學家艾倫·霍奇金（Alan Hodgkin）和安德魯·赫胥黎（Andrew Huxley）發現，神經元興奮出現時，鈉離子從細胞膜外湧入細胞膜內；然後，鉀離子又從細胞膜內湧向細胞膜外，使膜電位恢復正常。他們提出的 Hodgkin-Huxley 模型成為了現代神經科學的奠基石。

霍奇金和赫胥黎在 1963 年獲得了諾貝爾獎，不過仍有一些科學家在尋找與模型不一致的實驗現象。但是在過去，這些科學家被認為是搞錯了方向，沒有得到重視。

美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）的神經生物學家田崎一二（Ichiji Tasaki）就是其中之一。田崎一二 1938 年於日本慶應義塾大學取得博士學位，1951 年前往美國，不久後即加入了 NIH 。田崎因發現動作電位在郎飛氏結（神經纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位）上的跳躍傳導而聞名於神經科學界，但是他在 1979 年做了一個挑戰傳統的實驗：解剖螃蟹的腿，將一束神經暴露在外，然後利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片，接著用一束雷射照射鉑片。通過測量雷射的反射角度，他能檢測到當動作電位通過時，神經束的寬度是否會發生微小改變。他和他當時的博士後研究員巖佐邦彥（Kunihiko Iwasa）進行了上百次測量。一周後，數據清晰地表明，當動作電位通過時，神經束會略微變寬再變窄，整個過程僅僅數毫秒。

雖然形變幅度很小，細胞膜表面只會上升約 7 納米，但這個現象和通過的電信號的節奏完全一致，證實了田崎多年來的猜測：霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對的。

田崎認為，神經信號遠不只是一個電信號，它同樣也是一個機械信號。假如只用電極測量神經細胞，一定會錯過很多重要信息。

在努力尋找證據的過程中，田崎逐漸偏離了學術界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生於日本的他英語不算流利。「你需要預先了解很多信息，才能和他進行深入的對話。」 NIH 神經科學部主任、認識田崎超過 20 年的彼得·巴塞（Peter Basser）介紹道，「而且我知道很多人覺得他的見解已經不如年輕時那麼深刻了。」另一方面，雖然田崎和很多來訪的科學家進行過合作，他自身並沒有培養出能夠繼承衣缽的弟子。

在 1997 年的一次 NIH 重組中，田崎關閉了自己的實驗室，搬到了巴塞實驗室所在的一個小地方。他繼續一周工作七天，直到 90 多歲。2008 年 12 月的一天，他在家附近散步時，突然失去平衡，頭摔在地上。一周後他去世了，享年 98 歲。

那時，田崎的工作早已從人們的視野裡消失了。美國麻薩諸塞大學阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）的生物物理學家艾德裡安·帕賽吉安（Adrian Parsegian）從 1967 年到 2009 年一直在 NIH 工作，他說，「我不認為有誰質疑那些現象的存在，因為田崎在實驗室是很受尊敬的。」但是人們認為田崎的發現不是神經信號的本質，更多只是電信號的副產物。「真正的科學問題並沒有得到解決，」帕賽吉安說，「同一件事的一面進入了教科書，而另一面沒有。」

神經信號其實是機械波？

上世紀 80 年代中期，亨伯格正在德國馬普生物物理化學研究所攻讀博士學位，他就是在那個時候接觸到田崎的工作的。他一下子對這個問題著了迷，整天在圖書館翻閱古老的文獻。和田崎的理論不同，亨伯格找到了另一種解釋實驗現象的方法。他認為，機械波、光學性質變化和瞬時熱效應源自脂質的神經細胞膜，而不是細胞膜下方的蛋白質與碳水化合物纖維。

託馬斯·亨伯格（Thomas Heimburg） 圖片來源：Niels Bohr Institutet

亨伯格立刻開始了自己的實驗——通過壓縮人造細胞膜，研究它們對機械衝擊波的響應。他的研究得到了一些重要發現：組成細胞膜的油性脂質分子通常情況下可以流動，有著隨機的朝向，但很容易發生相變（物質從一種相轉變為另一種相的過程）。只要輕輕擠壓細胞膜，脂質分子就會立即凝聚成高度有序的液晶狀態。

亨伯格根據這些實驗推斷，神經衝動是沿著神經細胞膜傳播的機械衝擊波。衝擊波傳播時把液態的細胞膜分子擠壓成液晶，在相變過程中釋放出一點熱量，就像水結成冰一樣。然後，當衝擊波通過後，細胞膜會再次變回液態，並吸收熱量，整個過程耗時數毫秒。短暫的相變過程使得細胞膜稍稍變寬，正如田崎和巖佐用雷射照射鉑片時觀測到的一樣。

教科書上通常把細胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現在，物理學家開始意識到，細胞膜有著令人驚異的各種屬性。它屬於一類叫做壓電體的材料，在壓電材料內，機械能和電能可以互相轉化。石英手錶的物理原理便基於此。這意味著，細胞膜上的電壓脈衝同樣攜帶著機械波，而機械波也可能以電壓脈衝的形式出現。

這一理論的實驗證據被亨伯格曾經的學生找到了。2009 年，現就職於德國多特蒙德工業大學（Technical University of Dortmund）的生物物理學家馬提亞·施耐德（Matthias Schneider）發現，對人造細胞膜施加電壓脈衝可以觸發機械波。他所用的脈衝強度和神經細胞中的電衝動相似，產生的衝擊波的速度約為 50 米/秒，與神經信號在人體內的傳播速度差不多。2012 年，施耐德又證實，機械波和電壓脈衝是在膜上傳播的同一個波的不同部分。

不過施耐德最重要的發現是在 2014 年。神經衝動的一個關鍵特徵是「全或無」。假如神經細胞接收的是低於特定閾值的刺激，它不會產生任何響應。只有當輸入足夠強，細胞才會放電。施耐德發現，人造細胞膜表面的電-機械波同樣也是「全或無」的。細胞膜是否受到足夠的壓力進入液晶態，似乎是決定電-機械波能否產生的因素。「只有在這種情況下，」施耐德說，「你才能觀察到神經衝動」。

飽受爭議

亨伯格把自己的理論命名為「孤波理論」（soliton theory，孤波指的是在傳播過程中保持形狀不變的波），但迄今為止生物學界的態度讓他沮喪。他的理論最早發表在 2005 年的《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上，儘管該雜誌在學術界有很高聲望，但是對他的批評自那時起就沒有停息過。

加拿大渥太華醫院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）已經退休的著名神經生物學家凱薩琳·莫裡斯（Catherine Morris）就是質疑者之一，她告訴我，亨伯格的研究處處透露出一個自認為可以輕鬆進入其他領域，糾正別人的錯誤觀念的物理學家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話概括：「我聽到的就是典型的物理學家論調——『我們可以把這隻奶牛近似成一個點』。」

莫裡斯的反應在一定程度上可以理解。因為認為神經信號既是機械波也是電脈衝是一碼事，但像亨伯格和施耐德那樣斷言，離子通道在神經傳導過程中沒有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀點之間最嚴重也最錯誤的分歧就在於此。要知道，科學家已經發現了數百種離子通道蛋白，還知道藥物可以選擇性調節離子流，而且還能改造這些蛋白對應的基因從而控制神經細胞放電。「他們居然對這麼多生物證據視而不見，」研究了 30 年離子通道蛋白的莫裡斯這樣說道。

亨伯格和施耐德對傳統觀念的質疑，體現了一種物理學的「文化「——相信所有現象都能用熱力學原理解釋。在他們看來，生物學家只關心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類似的極簡主義信仰，這或許也是他的理論不受重視的原因之一。

曾與田崎有過交集的賓夕法尼亞大學研究神經物理學布賴恩·扎爾茨貝格（Brian Salzberg）說，「田崎是個十分聰明的實驗學家，我絲毫不懷疑他測到的（神經寬度）變化是真實存在的，但他對結果的解讀是錯誤的。」 扎爾茨貝格說，神經纖維之所以在電壓脈衝經過時會短暫地變寬，部分原因是由於，鈉離子和鉀離子跨膜流動時，一些水分子也通過離子通道進出細胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念，他或許會對機械波的其他解釋持開放態度。

諾獎級發現？

神經信號產生時，產生的熱能可以達到電能的兩倍，但是後者卻完全主宰了神經科學研究。與電無關的那部分信號沒有受到研究者的青睞，部分原因也可以歸結到歷史的偶然。

田崎是一位有天賦的儀器製造者，他的科研生涯始於二戰時期的東京。儘管面臨著嚴重的設備短缺，他還是用零散的電子部件組裝出了自己的儀器。多年以後來到美國，他用自己的技能製造了一個精妙的一次性設備，能夠測量神經細胞的熱量和尺寸的瞬時變化。

但是，這些設備和實驗技能最終也沒能在其他科學家群體中傳播開來。科學家找到了更簡單易行的測量方法，例如能夠測量單個神經元電位的膜片鉗技術。隨著這些實驗技術的廣泛傳播，把神經信號理解為電信號的觀點逐漸深入人心。帕賽吉安承認，「這是一種文化偏差。人們通常會尋找自己能理解的工具，對那些難以理解的工具則避而遠之。而這可能對思考帶來影響。」

如今，兩種觀點的技術難度差距似乎在減小。2011年和2018年，我兩次拜訪了亨伯格，這期間他用現代實驗技術將過去的實驗一個個進行重複，試圖確認田崎和其他人在幾十年前找到的驚人發現。2014年他重複了「醉蝌蚪」實驗，不過用的是人造細胞膜而不是真的動物。當他把壓力漸漸增加到160個大氣壓時，麻醉劑的效應果然消失了。這一次亨伯格可以把觀測到的現象與細胞膜發生的相變直接聯繫上。2016年，他用顯微鏡在單個神經細胞上精確測量了田崎和巖佐最早於1979年發現的機械波。

現年58歲的亨伯格正在尋找經費，希望做一個最關鍵的實驗：測量神經脈衝即動作電位通過時產生的熱量。田崎測量的是多束纖維產生的熱量，而亨伯格計劃用微晶片測量單個神經細胞釋放的熱量。這個實驗或許能回答對該理論的一個關鍵質疑：神經細胞膜短暫相變產生的熱量變化，應該比田崎測量到的結果大。亨伯格猜測，以前的實驗存在系統偏差，會低估產生的熱量：因為原先的測量來自多個神經細胞，所以先出現的脈衝的熱量吸收過程，會抵消後出現的脈衝的熱量釋放過程。2017年末時，亨伯格對我說，「真正的熱量信號或許更大」。假如實驗結果與亨伯格預期的相同，就能有力地支持細胞膜傳播機械波的假設。

最讓人興奮的一點可能是，其他科學家也開始進入這個領域了，他們是一群沒有被陳舊觀念束縛的局外人。美國亞利桑那州立大學的生物傳感器工程師陶農建（Nongjian Tao）正在用雷射器記錄單個神經細胞的機械脈衝。與田崎和巖佐的實驗不同，他直接讓雷射從神經表面而不是微型鉑片上反射，這使得測量更為靈敏。他希望能同時記錄神經網絡中上百個神經細胞的信號，記錄機械波在神經細胞之間來回傳播的過程。英國劍橋大學的神經科學家西蒙·勞克林（Simon Laughlin）認為，這類實驗可以回答一個關鍵問題，「（機械）效應的存在是毋庸置疑的，問題是神經細胞是否在用這些信號做有用的事。」

勞克林並不研究機械波，但作為一個已經研究了45年離子通道的專家，他猜測機械波可能會影響這些蛋白閥門。最近，有實驗顯示，離子通道對細胞膜內的機械力十分敏感。假如機械波能幫助離子通道切換狀態，或許會對神經科學產生深刻的影響，因為人們對大腦的所有認識都基於神經細胞放電。離子通道總是充滿噪聲，即使微量的熱擾動也能改變其開閉狀態。數十年來，信息理論學家一直試圖解釋，大腦為何能用這些不可靠的元件產生可靠的認知。而機械波或許表明，離子通道的開閉是有意義的。勞克林說，「這種可能性當然存在。」

還有一些線索似乎暗示這種猜想是正確的。哺乳動物大腦皮層中的一些神經細胞似乎無法用Hodgkin-Huxley模型解釋。與科學家的預期相比，當神經細胞變得更活躍時，離子通道打開得更快更同步。一種解釋認為，離子通道以集體的形式對細胞膜的突變產生反應——即當機械波抵達時，離子通道幾乎統一地打開——所以神經信號傳導得更快。高速放電或許能使神經細胞以更快的速率傳輸信息，這可能是認知產生的生物基礎。在這種觀點中，神經脈衝既是電的也是機械的。

亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎，也可能像田崎一樣因自己的執著而陷入困境，變得默默無聞。但今年 2 月，亨伯格執著地對我說：「很多人只是想用我們的理論修補 Hodgkin-Huxley 模型。可是，我個人無法接受這兩種理論之間的任何妥協。」

博科園-科學科普｜文：道格拉斯·福克斯（Douglas Fox）｜來自： 環球科學ScientificAmerican（huanqiukexue）