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文｜動脈網（ID：vcbeat），作者｜陳鵬
可穿戴設備以其對人體生理信息動態、連續及實時的監控對我們的日常生活產生了廣泛影響，在大健康行業得到了廣泛的關注。不過，目前已經商業化的可穿戴設備主要實現心電圖（ECG）和光電容積圖（PPG）測量心率，分別屬於電化學和光學生物傳感器類型。
除了這兩類傳感器，可穿戴設備其實還有一類更具價值的生物傳感器。生物傳感器通過無創測量體液中的生化標誌物來反映生理狀態。這些生物標誌物主要包括汗液、淚液、唾液和間質液，以及體液中的代謝物、細菌及激素等。
可穿戴生物傳感器在醫療應用上前途無量，但在大規模商業化之前，還有很多問題需要解決。美國Nature雜誌對該行業的最新進展進行了詳細的介紹，動脈網對報告進行了編譯，藉此讓大家對可穿戴生物傳感器的現狀及發展有所了解。
可穿戴式生物傳感器前途無量
根據來自Grand View Research的市場報告，2016年，全球可穿戴設備市場規模約為1.5億美元；預計其將在2025年達到28.6億美元。新增市場規模中的很大一部分預計將由可穿戴生物傳感器構成。
雖然可穿戴無創生物傳感平臺的商業化速度慢於預期一定程度上降低了市場預期。但隨著該領域在技術上的突破，很多人仍然看好可穿戴生物傳感器的市場前景。
目前，可穿戴設備主要採用物理傳感器，用於監測行動能力和生命體徵，如步數、熱量消耗或心率。隨著研究人員從跟蹤體育鍛鍊活動擴展到關註解決醫療保健應用，比如糖尿病管理或者老年人的遠程監控，可穿戴設備需要進行自我革新。
研究人員投入了大量努力來開發可穿戴生物傳感器。通過將生物識別元件集成到傳感器上，可穿戴生物傳感器迅速從報告中的概念驗證轉換為實物，體現了該領域巨大的發展潛力。
基於糖尿病管理的巨大市場前景，微創血糖監測設備是可穿戴生物傳感器中最受人關注的方向之一，也是最接近商業化的方向之一。
我們先來看看典型生物傳感器的構成，它包含兩個基本功能單元：負責選擇性識別生物標誌物（酶、抗體或DNA）的生物受體，以及負責將生物識別過程轉換為有用信號的物理或化學傳感器。
最早的生物傳感器可以追溯到上世紀五六十年代。隨著近年來無創取樣及監測技術逐漸成熟，利用無創可穿戴生物傳感設備替代常規的血液檢測越來越接近現實。這種設備具有高度特異性、快速便攜以及低成本低功耗等優點。
生物傳感器平臺以無創的方式對包括汗水、眼淚、唾液或間質液（ISF）在內的體液進行取樣，並對其所含的生物標誌物進行化學分析。無創的方式意味著取樣過程可以隨時方便地進行，且不用擔心有創取樣可能導致的傷害或感染。這種方式已經被廣泛應用於各種應用場景。
可穿戴生物傳感器依賴於高度特異的生物受體。這些生物受體能夠在生理條件下識別複雜樣品中的目標生物標記物及相關濃度。這一技術的推廣也要求對體液的生化組成有深入的了解，如汗液或眼淚的生化組成及其與血液化學的關係。另外，為了實現在不會造成佩戴者不適的前提下無創採樣，生物傳感器還需要使用先進的材料和設計，從而提供必要的靈活性和延展性。
目前，可穿戴生物傳感器主要分為三類，分別是表皮可穿戴生物傳感器、眼部可穿戴生物傳感器和口腔可穿戴生物傳感器。
表皮可穿戴生物傳感器
人類身體的絕大部分都為皮膚所覆蓋。因此，在各種穿戴式生物傳感器中，通過皮膚接觸的表皮可穿戴生物傳感器最受人關注。
表皮可穿戴生物傳感器可以在皮膚表面對汗液或間質液採樣，並對其中的生物標誌物進行實時分析或連續監控。這類傳感器通常依賴於生物受體以生物催化和離子識別標誌物，並以光學、電化學或機械等不同的傳導模式相結合。目前，電化學和色差是兩種主要的傳導模式。
通過將傳感器直接與皮膚貼合，表皮可穿戴設備已經成為現實。目前，常見的傳感器集成方式包括電子皮膚、臨時列印的紋身、腕帶、貼片或者直接嵌入紡織品等幾種方式。這些集成方式可以確保傳感器與皮膚緊密接觸，並能在身體運動時承受機械壓力。
表皮體液（汗液及間質液）的分泌和組成
汗腺在人體皮膚表面廣泛存在——每平方釐米的皮膚表面平均有超過100個汗腺。因此，汗液是最容易獲得用於化學傳感應用的體液。當然，汗液必須在皮膚表面才能被取樣分析。我們可以通過運動、加熱、壓力或離子刺激等方式來產生汗液。
一般來說，汗液中含有代謝物（乳酸和葡萄糖等）、電解質、微量元素以及少量大分子成分（蛋白質、核酸、神經肽或細胞因子）。這些生物標記物可以用於現場無創檢測生理健康狀態及疾病診斷和治療。
儘管如此，目前還需要更多研究來驗證汗液作為生物診斷液體的臨床價值。原因在於汗液中的生物標誌物是從周圍的毛細血管輸送到汗液中，也可以在汗液導管內產生，很難與同期血-藥濃度進行可靠關聯。
汗液中標誌物濃度的變化可以通過多種方式測量，儘管如此，標誌物的濃度還是會受到出汗率和標誌物分配率之間關係的影響。因此，對汗液化學及傳輸機制的深入理解，以及汗液取樣及檢測技術的進步能夠加快基於汗液的監測技術發展。
除了汗液，表皮生物傳感器也可對間質液中標誌物的濃度進行針對性的檢測。人體皮膚細胞被間質液包圍，並直接從毛細血管內皮獲取營養。這使得間質液中標誌物濃度與血液標誌物濃度之間有可靠的關聯，比如電解質、代謝產物和蛋白質。
為了實現對間質液的無創取樣，需要引入反相離子電滲或超聲導入技術。不過，與汗液的情況類似，取樣效率和皮膚表面的汙染會影響其準確性。為了解決這些問題，先進的取樣方法和對監測標誌物的提純必不可少。
基於人體運動獲取汗液的表皮生物傳感器
表皮可穿戴生物傳感器的早期進展集中在對單一標誌物進行分析。臨時紋身生物傳感器裝備了絲網列印的柔性電路，可與皮膚進行長時間的直接接觸，是一種很有吸引力的生物傳感平臺。
2013年，加州大學聖地牙哥分校納米工程系的團隊通過表皮傳感器對人體運動過程中汗液乳酸水平進行了實時動態的監測。這是據我們所知第一次利用表皮傳感器進行此類研究。
在實驗過程中，受試者被要求佩戴列印出來的臨時紋身生物傳感器進行運動。通過乳酸氧化酶測算運動時汗液中的乳酸水平。研究表明，運動強度越大，汗液乳酸確實越高。
儘管乳酸水平與同期的血壓並沒有直接聯繫，它的確可以反映長時間的身體運動強度。因此，這種方式可以被用於監測運動效率，而不用再進行血液取樣。
加州大學伯克利分校的研究團隊則在開發完全集成的無創貼片可穿戴傳感器陣列上取得了進展。這種多路復用生物傳感器集成了多傳感器陣列，可同時對汗液代謝物（葡萄糖和乳酸）、汗液電解質及皮膚溫度進行多路檢測。
通過將柔性可拼接傳感器與共形電路板相結合，這一系統可對人體長時間運動的生理狀態進行準確評估。這一開創性工作在信號傳導、調節、數據處理、無線傳輸、系統集成、現場數據處理和通信等方面實現了重大進步，使得可穿戴生物傳感器向實用化邁出了一大步。
我國在這一領域也有所建樹。復旦大學高分子科學系暨聚合物分子工程國家重點實驗室和先進材料實驗室聯合展示了多標誌物電化學傳感技術。通過將生物識別材料塗覆在碳納米管纖維上形成同軸結構，團隊製成了對葡萄糖、鈉離子、鉀離子、鈣離子和液體酸鹼度敏感的纖維，在重複形變的前提下保持了良好的實時檢測性能。
可靠的多標誌物傳感技術還可以提供出汗率的測量，用於校準標誌物信號從而提高生理相關性，對於提高可穿戴設備的個性化診斷和生理監測能力至關重要。不過，由於這一系統依賴身體運動產生汗液，在連續監測應用中效用有限。
汗液葡萄糖生物傳感器非常適合與糖尿病管理應用相結合。德克薩斯大學奧斯汀分校戴爾醫學院的研究團隊便展示了這樣的系統，將葡萄糖監測設備與酸鹼度、溼度和溫度傳感器結合，並將整合後的系統集成到經皮給藥系統中，從而將多標誌物可穿戴設備的優勢淋漓盡致地發揮出來。
這一系統成功地將經皮葡萄糖檢測與藥物輸送平臺相結合，標誌著在可靠的「傳感-行為」路上取得了重大進展。
不過，這些設備的運作依賴於目標用戶進行運動產生汗液。因此，與日常生活所需要的不依賴運動的連續血糖監測不兼容。這種用於管理糖尿病的汗液監測設備仍然需要更大規模人群的臨床驗證。
同時，儘管有研究表明汗液葡萄糖濃度與同期血壓有關聯，但用表皮生物傳感器精確測量生理相關的汗液葡萄糖濃度面臨著來自不受控制的操作條件的主要挑戰，比如，溫度和酸鹼度變化、複雜多樣的葡萄糖汙染源，較低的採樣率及採樣量。這都會損害收集數據的準確性。
加州大學聖地牙哥分校納米工程系的研究團隊發現了一種將電生理測量與生化標記物分析相結合的多路復用可穿戴傳感新方法。這種方法不再需要單獨的物理傳感器和化學傳感器，而是通過絲網列印的化學物理混合貼片傳感器同時測量乳酸和心率，且不會彼此幹擾。這代表著多模可穿戴傳感器邁出了重要的第一步。
除了電化學檢測技術外，通過監測汗液生化標誌物與不同染料指示劑反應的色差分析技術也得到了廣泛應用。色差分析技術因其無需供電的特性尤其適合可穿戴設備，但它需要額外的讀取設備對測量數據進行分析，比如，帶有色彩分析功能的攝像頭。
封閉式微流控系統能對汗液進行直接快速的收集，並能防止了汗液蒸發和汙染。因此，這樣的設備允許複雜的汗水採樣和測量，解決了汗液領域的常見問題。將用於實時汗液採樣的微流控系統與色差生物傳感系統結合，可以實現對多個汗液生物標誌物的實時監測。
一個國際合作團隊已經設計出一個黏合在皮膚上的微流控系統，通過多個採樣通道和對應的儲液倉，配合汗液流失的定量分析，它可以監測多個汗液生物標記物。
加州大學聖地牙哥分校納米工程系的研究團隊最近也開發了一種類似的皮膚穿戴式柔性汗水採樣微流控系統，併集成了對乳酸和葡萄糖的電化學生物傳感功能。
這種微流控汗液監測技術通過將螢光探針結合到皮膚接觸系統上，並通過基於智慧型手機的成像模塊對反應螢光進行評估，從而實現對氯化物、鈉和鋅的精確現場測量。這種光學傳感體液的方法提供了與傳統實驗室條件下對微升級別容積測量相當的靈敏度。由於這種方式結合了不依賴運動來產生汗液的取樣方法，對於擴大目標生物標誌物的範圍至關重要。
利用智慧型手機識別色差的可穿戴生物傳感設備
包括與激素和免疫反應有關的標記物也顯示出了穿戴式免疫傳感器的診斷潛力。德克薩斯大學達拉斯分校開發的平臺使用室溫離子液體來補償汗液酸鹼度的變化，並在長達96小時的時間內提高抗體生物受體的穩定性。作為替代方案，該校的研究團隊還開發了一個皮質醇傳感系統，基於可與皮質醇抗體作用的二硫化鉬納米薄片。
這種基於抗體的生物檢測方法一旦成功，將可擴大表皮可穿戴式生物傳感器的應用範圍。不過，它還有很長的路要走。最大問題在於，這種免疫傳感器會在反應中耗盡，無法輕易再生，使其無法用於連續監測應用。
目前，大部分可穿戴生物傳感器主要基於電化學或光學原理。壓電生物傳感技術也被引入，作為監測汗液代謝物的電子皮膚平臺。壓電信號由身體運動驅動，是一種無需外界供電的自供電生物傳感器。
不過，可穿戴式壓電生物傳感器作為自供電設備，需要對其在實際應用中的關鍵性能評估，比如準確性和使用時間。
除了前面提到的汗液或間質液，表皮生物傳感器也可以直接分析皮膚表面。加州大學聖地牙哥納米工程系研究團隊開發的繃帶式生物傳感器能夠將皮膚表面上的酪氨酸酶作為標誌物進行分析。據我們所知，這個是第一個將酶作為生物標誌物的可穿戴設備。
這種繃帶式酪氨酸酶生物傳感器具有誘人的性能，可在未來用於黑色素瘤的快速篩查，在低成本且分散的家庭或護理點應用上具有相當大的潛力。當然，它仍然需要大量的實驗。
基於離子電滲的表皮生物傳感器
汗液和間質液也可以通過無創離子電滲獲得。這種技術可以在兩個皮膚穿戴電極之間施加一個溫和的電流來誘導汗液或間質液中的離子遷移，完全不會損傷皮膚或解除血液，並且可以在人體休息的時候進行。
Cygnus曾經首次展示了基於反相離子電滲作用傳感器的腕戴式可穿戴設備，叫做GlucoWatch Biographer。這款設備通過了FDA認證，可在1小時內對間質液中的葡萄糖進行6次無創監測，持續工作超過12小時。
因為間質液成分直接從毛細血管內皮擴散，間質液中的葡萄糖水平與血糖密切相關。利用裝在皮膚上的葡萄糖生物傳感器可以很容易地測定從ISF中提取的葡萄糖。
不過，這款設備的預熱時間長達2-3小時；校正設備時仍然需要使用侵入式血糖儀；以及更為重要的是，有報導稱反相離子電滲會刺激皮膚，這款產品在二十一世紀早期退出了市場。
之後，加州大學聖地牙哥分校納米工程系研究團隊開發了一個離子電滲平臺，即最開始所說的柔性臨時紋身傳感器。其上用於反相離子電滲的電極，以及葡萄糖生物傳感電極均採用絲網列印製成。
這一概念平臺解決了GlucoWatch Biographer的幾個問題。首先，通過降低所施加的離子電滲電流和葡萄糖檢測電位，減少了反相離子電滲對皮膚的刺激。其次，一次性絲網印刷紋身的方式降低了設備價格。最後，它很容易固定在皮膚表面，且不會妨礙佩戴者的活動。
這一設備成功獲得了驗證，表明基於離子電滲的可拋棄式葡萄糖傳感平臺被應用到可穿戴設備上的潛力。不過，該設備缺乏電子集成，並且需要進行長期連續監測應用的驗證。
清華大學與空軍總醫院合作，為可穿戴設備設計了一個新的傳感器，使其具備帶正電荷的玻黏胺糖酸的傳遞功能；從而加速葡萄糖向皮膚表面的傳遞，提升了間質液中葡萄糖採樣效率。
這些基於離子電滲的葡萄糖傳感器充分利用了間質液葡萄糖和血糖的密切關聯，以及離子電滲在人體靜止時從間質液中取樣的能力。然而，通過離子電滲提取葡萄糖的效率難以控制，可能導致取樣間質液的容量不一致，導致其中葡萄糖濃度發生變化。
最近，英國巴斯大學物理學研究團隊開發了一款基於石墨烯像素的血糖監測貼，可以提高離子電滲對標誌物提取的一致性。該平臺應用了一系列石墨烯「像素」，大小與從單個毛囊中採集間質液所需的容積大小相同，使得提取可以更好地重現。
多個石墨烯像素組成的陣列可以在單個平臺上實現具有冗餘度的測量，以獲得更高的精度。這對於表皮可穿戴式生物傳感器的商業化至關重要。巴斯大學的這一設備在體外成功進行了6小時以上的無創血糖監測。目前，它還需要提升工作時間來滿足需求。
離子電滲最近也可被應用於刺激局部汗液分泌。方法是將汗液刺激劑（毛果芸香鹼和卡巴膽鹼）加載到離子電滲電極上。這種方法可以按需產生汗液，並且可以在休息時獲取。
汗液刺激劑有著悠久的使用歷史。早在1959年，吉布森和庫克開發離子電滲時就使用了毛果芸香鹼。它可以通過電荷排斥作用利用陽極滲透皮膚，促進局部汗液產生。
商業化的氯離子監測產品已經出現，即Wescor的Macroduct——這款主要用於囊胞性纖維症診斷的設備正在申請FDA認證。
加州大學聖地牙哥分校納米工程系研究團隊也嘗試將離子電滲汗液產生系統，以及基於電流分析的生物傳感技術合併到團隊研發的可穿戴臨時紋身上。它的可行性及性能經過了驗證，可在10分鐘內測量汗液中的酒精含量，對於揭示血液酒精含量是一個有用的指標，且沒有時間延遲，也沒有透皮裝置和檢測酒駕所用的呼氣測試儀的常見誤差。
加州幾所大學的跨校合作團隊也開發了一種貼片式離子電滲汗液傳感器，可用於囊胞性纖維症診斷中對鈉和氯離子的測量，也可以用於對健康人群葡萄糖濃度的測量。尤為特別的是，該平臺具有可定製的不同的汗液產生配置。
然而，目前該平臺汗液產生的持續時間只有60分鐘的時間，隨著時間的推移出汗率會發生變化。這可能會妨礙連續監視應用。
表皮可穿戴生物傳感器的還可以在藥物檢測中發揮作用，以實現無創藥動學研究。加州大學伯克利分校研究團隊開發了一種可穿戴設備，基於毛果芸香鹼刺激的離子電滲汗液或者運動產生的汗液來檢測咖啡因。
這個概念驗證表明了生物傳感器在藥動學的潛力，從而展現出未來在醫藥技術上應用的巨大潛力。
不過，它並未集成汗液產生裝置。同時，為了在安靜狀態下進行廣泛的藥動學研究，還需將定製的離子電滲設備與傳感平臺集成。此外，還需要對血-汗藥物濃度的相關性有更深入的了解。
大部分表皮傳感器只能對單一生物體液進行分析。加州大學的研究團隊最近展示了同時對兩種不同的生物體液進行採樣和分析單一的穿戴式平臺。利用離子電滲，這一可佩戴紋身可對基於離子電滲給藥刺激的汗液，以及基於反相離子電滲的間質液取樣，並同時分析各自包含的生物標誌物。
挑戰和未來展望
總的來說，基於無創取樣汗液和間質液監測的表皮可穿戴式平臺在設備集成、傳感精度、汗液/ISF生成和替代、信號傳導、數據傳輸和多路復用傳感等方面取得了顯著進展；同時，相關的柔性材料和自恢復材料也有進展。
然而，這一技術還需要延長使用時間，增強傳感器響應與同期分析血液濃度的相關性，對生物體液有效可控的取樣，以及加強汗液取樣和傳輸，以提高檢測的可靠性和關聯來動態監控濃度的變化。
多路復用傳感平臺可以通過校正複雜因素的變化來進一步增強了監測汗液分析物的可靠性。由於滿足了通過體育鍛鍊產生汗液的要求，目前已問世的系統特別適合體質監測。不過，為了滿足如糖尿病或酒精監測的需求，需要可替代的無創取樣路徑，還需要擴大目標生物標誌物的範圍。
基於眼睛的可穿戴生物傳感器
另一種可以用來監測生理狀態的生物液體是淚液。淚液中的生物標誌物分子直接從血液中擴散出來，加上淚-血閉環，體現了和血壓中標誌物濃度的有力關聯。淚液是眼睛防汙機制的一部分，成分不如血液複雜。這些特性使得淚液對於無創監測及診斷來說極具吸引力。
淚液的分泌和組成
淚液由淚腺分泌，覆蓋在眼睛表面，形成一層保護膜。淚液中包含各種代謝物和電解質，其所含葡萄糖濃度與血糖水平有很好的關聯度——當然，前提是對淚腺自然分泌的眼淚進行取樣。眼部經受刺激後分泌的淚液通常會破壞這種關聯。
儘管已被證明有關聯，但用於體外診斷的淚液取樣存在樣品容量小、採樣過程易蒸發、不同個體淚液分泌變化及單個個體不同時間淚液分泌變化，以及收集方法有較大難度等問題，極易影響取樣淚液的標誌物濃度。
因此，體外淚液診斷試驗的準確性在很大程度上取決於收集方法，最常見的策略是通過玻璃毛細管或施墨試驗（Schirmer’s strip）。因情緒或機械刺激產生的反射性淚液，其成分與自然分泌的淚液不同。這些變化和挑戰凸顯了開發無眼刺激的可穿戴式眼淚傳感平臺的必要性。
基於淚液的可穿戴式生物傳感器
因為可以在對眼睛沒有刺激的前提下佩戴，且可與日常分泌的淚液保持始終直接接觸，基於隱形眼鏡的系統對於解決眼淚收集問題來說很有吸引力。
基於隱形眼鏡形態的可穿戴生物傳感平臺
這些設備將所有必要的生物傳感、數據處理和供電集成在隱形眼鏡內，設計上是一個巨大的挑戰。用於隱形眼鏡製造的軟材料的快速發展減少了眼部刺激，避免佩戴者的不適，並提供了必要的透氧性，從而提高了對淚液葡萄糖或代謝物連續監測的準確性。
華盛頓大學電子工程系研究團隊研究了不同的生物傳感策略，通過引入雙傳感器設置解決了幹擾問題。更進一步的改進也在計劃中——通過嵌入一個基於2.4GHz無線的讀取晶片，以及利用遠場電磁輻射（15cm距離功率可達3μW）為該裝置供電。
谷歌與諾華合作，也分別在各自擅長的電子微型化和應用醫療技術方面取得了顯著的進步，開發出用於淚液葡萄糖監測的接觸式隱形眼鏡平臺。這個這個軟性隱形眼鏡平臺概念產品包含了無線控制晶片、縮微電化學轉換器以及天線，並嵌入了水凝膠骨架，用於對周圍的眼淚進行葡萄糖無創檢測。
這一產品原本可以加速將隱形眼鏡生物傳感器的商業化。遺憾的是，該產品的臨床試驗及隨後商業產品的發布已經被延遲。這表明了成功實現高性能隱形眼鏡傳感平臺仍有巨大的技術挑戰。
最近，韓國蔚山國立科技大學的研究團隊通過無線技術將葡萄糖隱形眼鏡傳感器及眼壓隱形眼鏡傳感器結合，使基於智能隱形眼鏡的無線眼科檢測有了進一步發展。在演示中，佩戴在兔眼上的體內葡萄糖監測傳感器使用無線技術與佩戴在牛眼上的體外眼壓監測傳感器結合起來。
儘管該裝置理論上能夠進行多路復用傳感，但兩種傳感器同時操作並未經過驗證。在進行進一步的人體試驗之前，它們之間的互相干擾和生物相容性還需經過嚴格評估。
隨後，該團隊進一步在隱形眼鏡生物傳感器上集成無線顯示及相關供電模塊，從而可以實時顯示兔子淚液的體內葡萄糖反應。這種先進設備使用透明且柔軟的材料，在不妨礙視力的前提下可以保證佩戴者舒適。同時，它集成了無線供電模組，不再需要額外的電源。
不過，目前仍然需要進行更多的研究來證明該系統全天候的體內傳感性能，並顯示其用於測量變化葡萄糖含量的可行性。
英國伯明罕大學的研究團隊則將採用水凝膠的光子微結構傳感器安裝在市售隱形眼鏡上。不同的反射功率被智慧型手機記錄下來，從而對應淚液葡萄糖的變化。經過驗證，這一系統具有快速及靈敏的葡萄糖響應。
同時，這個設備製造簡單，可以快速生產。這種能力使其非常適合替代電化學為基礎的接觸鏡片生物傳感器，從而解決了在微型設備中供電和數據傳輸的難題。
除了隱形眼鏡平臺外，還有一種類似彈簧的小型電化學傳感器值得一提。這個NovioSense設計的傳感器由多個螺旋電極組成，表面塗有保護性多糖基水凝膠材料。通過將該設備放置於眼球結膜穹窿下，來提供持續的淚液通道。
由於位於眼睛底部，眼瞼後方，它不會造成佩戴者的不適，可以利用無線數據傳輸可對淚液葡萄糖進行持續的測量。利用其進行的一項臨床試驗表明，淚液葡萄糖和血糖濃度之間具有密切關聯，甚至包括Ⅰ型糖尿病患者也不例外。
挑戰和未來展望
總的來說，基於淚液的傳感器主要集中在葡萄糖監測上，但在無創檢測其他生理指標方面也有很大的應用前景。
淚液中新的生物標誌物範圍可以擴大到其他代謝物和關鍵電解質，它們在淚液中的濃度與其在血液中的濃度顯示出很高的關聯度。例如，直接基於淚液的無創兒茶酚胺測定可以提高青光眼的診斷。
由於淚液中含有數千種蛋白質，無創淚液監測也可用於檢測與疾病相關的蛋白質生物標誌物。然而，和汗液一樣，這些應用需要對淚-血中標誌物濃度的相關性進行廣泛的研究及驗證。
因為不會刺激眼睛，產生相對一致的淚液，隱形眼鏡形式的的可穿戴淚液平臺被證明對監測健康狀況很有吸引力。在未來，通過將接口和供電微型化，並完全集成到鏡片，它還可以進一步擴展到治療應用。
微流控技術還可以應對淚液取樣中遇到的採樣容積小及易於蒸發的難題，以便於實時準確的採集淚液監測。但該平臺在生物傳感方面的應用還未得到進一步證實，一旦成功實現將大大提高未來淚液生物監測的準確性。
由於眼睛對外來異物的敏感性，目前淚液生物傳感器局限於動物實驗。在加強安全措施後，後續可以開展人體實驗。
與表皮可穿戴生物傳感器相比，科創貸淚液生物傳感器不需要誘導或提取就能持續獲得目標生物體液。不過，取樣的困難使得打造可靠的淚液傳感平臺變得複雜。與此同時，隱形眼鏡形式的可穿戴設備因為工作環境會受到設計上的限制。
口腔可穿戴生物傳感器
唾液中的許多生物標記物通過直接在體內血液循環以細胞轉運或細胞間傳輸的方式進入唾液，使唾液成為反映人體生理狀態的「人體之鏡」，是一種理想的替代血液分析的無創取樣方法。
同時，唾液具有較高的蛋白質含量，非常適合檢測其中與疾病和應激相關的生物標誌物，在生物醫學和健康監測中具有重要的應用價值。因為唾液可以很容易地收集到，它已被用於作為帶狀或可攜式設備平臺進行的體外診斷生物傳感的體液。
唾液的分泌和組成
唾液主要由腮腺產生，是一種複雜的口腔液體。它由許多成分組成，包括代謝物、酶激素、蛋白質、微生物和離子等。這些唾液生物標誌物中的幾種（藥物、激素、代謝物或抗體）因為可提供有意義的診斷信息已經被用於臨床用途。
對於可穿戴式口腔生物傳感器的研究相對較少。原因在於唾液中豐富的蛋白質和低濃度生物標記物會造成潛在的生物汙染。儘管存在這些挑戰，但口腔生物傳感平臺可以無痛的方式從唾液中獲取動態化學信息，很具吸引力。
目前的口腔可穿戴平臺需要將生物傳感器和電子接口結合到口腔安裝設備，以護齒或基於假牙的形式存在。
基於唾液的可穿戴生物傳感器
據我們所知，第一個可穿戴式口腔傳感器是在二十世紀六十年代展示的。它基於局部假牙平臺，用於監測咀嚼、牙菌斑酸鹼度和氟化物濃度。不過，它需要用傳感器更換幾顆牙齒，且內部傳感器可能會有口腔內滲漏的風險，未被實際應用。
普林斯頓大學的研究團隊擴展了這一想法，他們將石墨烯製成的納米傳感器印刷在水溶性絲線上，並直接轉移到牙釉質上以實現對細菌被動且無線的監測，從而拓展了口腔生物傳感技術的研究。這個概念產品旨在遠程監測牙齒上的細菌，並可擴展到監測其他唾液生物標誌物。
體外研究表明，血液和唾液代謝物水平之間具有緊密關聯，這促進了現代口腔唾液代謝物傳感器的發展，特別是與可穿戴護齒的聯繫。加州大學聖地牙哥分校納米工程系的研究團隊通過在設備上集成絲網印刷的酶電極，開發了護齒形態的唾液代謝物（主要是乳酸）電化學生物傳感器。唾液中的乳酸與血液乳酸有很好的關聯，可用於評估生理反應和表現。
該團隊進一步展示了護齒形態的尿酸生物傳感器，可對唾液中的尿酸水平進行監控，從而可以間接實現對血液尿酸的無創監測。血液尿酸是多種疾病（如高尿酸血症、痛風和腎症候群）的生物標誌物。
基於護齒的可穿戴生物傳感設備
這一平臺顯示出了靈敏、特異性強、反應穩定且迅速的特點。使我們能夠獲得口腔唾液生物標誌物的動態化學數據。儘管這些護齒生物傳感設備非常適合健身或診斷應用，我們仍然需要更多的獨立平臺來擴大應用範圍，例如用於日常生活中的連續血糖監測。
來自日本和英國的跨國研究團隊開發了一種微型化可拆卸的「腔式傳感器」。傳感器表面基於GOx改進聚乙二醇材質製成，其中集成了無線收發器，安裝在定製的單片護齒上匹配佩戴者牙齒的形狀，用於固定在護齒上測量唾液葡萄糖。
血糖和唾液葡萄糖的緊密關聯為葡萄糖取樣提供了一種非常有利且容易獲得的途徑。不過，在考慮用微型可穿戴平臺經由唾液葡萄糖篩查或監測糖尿病之前，還需要進一步的大樣本人體研究。
韓國嘉泉大學基於口腔平臺的可穿戴傳感器最近也進行了展示。通過在安裝在牙齒上的口腔傳感器中引入生物相容性材料和RF傳感器測量唾液中的酒精含量、鹽分、糖分、酸鹼度和溫度等，從而對攝食期間對食物進行無線監測。不過，該系統還需要對生物標誌物的定向選擇性進行嚴格評估，以確保精確度。
另外一種口腔監測裝置則通過使用超薄可伸縮的電子設備和微型傳感器實現遠程無線遙測鈉攝入。人體實驗已證明了對鈉消耗進行實時監測的可行性，這正是是高血壓管理所需要的功能。
當然，目前僅僅是在沒有化學傳感層的情況下對設備毒性進行了評估。若要用於實際的口腔應用，則需要對識別層的生物相容性進行嚴格評估。
總的來說，口腔傳感平臺仍然需要重要評估，以保證實際應用時的安全性和可靠性。尤其需要特別注意設備安全，並儘量減少其他唾液成分和食物殘渣造成的表面汙染。
挑戰和未來展望
儘管唾液有望成為一種很有潛力的無創診斷體液，但在實現廣泛精確的口腔監測應用方面仍存在挑戰。唾液中許多重要生物標誌物的濃度明顯低於血液中的濃度，對傳感器的靈敏度提出了較高的要求。
與汗液和淚液相比，唾液的確容易取樣。但它成分豐富，且很容易被外部因素（例如食物和飲料）汙染。潛在的牙齦出血也會導致汙染或錯誤的信號。唾液中的高濃度蛋白質會吸附在傳感器傳導層表面，使其被迅速汙染——當然，開發選擇性可穿透保護塗層可以解決這個問題。
可穿戴口腔傳感設備還需要與血液進行詳細的驗證研究，並對設備安全性和可靠性進行嚴格評估。對於新的唾液生物標誌物的持續發現將有助於進一步擴大唾液的診斷範圍。
可穿戴生物傳感技術的困難
大量創新的可穿戴生物傳感設備已經在不同的應用中得到了展示。這都表明，可穿戴生物傳感器在實際應用中具有巨大的潛力。得益於多路復用傳感平臺、體液取樣、柔性材料和無線方面的進展。可穿戴生物傳感器的可靠性、監測能力和可穿戴性得到了巨大的提升。
然而，目前的可穿戴生物傳感器仍然處於概念階段，離實際應用還有不短的距離。無論是在檢測範圍、有效性、穩定性和準確性，還是在供電、通信、安全與隱私上，它都存在很大的挑戰。
更廣泛生物標記物的測量
目前，大多數可穿戴生物傳感器只測量少量的生物標記物。未來業界應該努力推出新的生物傳感器格式，以及更好的無創生物體液取樣，以監測更廣泛的生物標誌物。
了解每一種生物體液的組成，及其與血液化學和某些醫學疾病的關係，對於擴大醫療保健領域對可穿戴技術的認可，及在臨床上廣泛接受這些設備至關重要。
無創體液取樣中標誌物水平與同時期標誌物在血液中濃度的實時關聯是其獲得認可的關鍵指標。在真實世界中對生物傳感器讀取進行嚴格和可再現的解釋也是一個正在進行的目標，特別是在可能需要臨床響應或操作響應的應用中。
未來，為了識別新的生物標誌物，我們需要對每一種不同生物體液的組成進行系統深入的分析——這在以往一直不在可穿戴傳感器的研究範圍。
無創檢測也可以擴展到測量少數有限的代謝物和電解質之外，比如，使用無創免疫分析評估一系列蛋白質疾病標記物、激素和應激標記物。
同樣，除了現有的體液類型，應該嘗試從新的體液類型（尿液、粘液和精液）尋求機會。這種對更大範圍生物標記物的實時分析最終將使生物醫學的其他領域受益，比如，由生物標誌物引導的新實驗療法的臨床開發。
可穿戴免疫傳感器需要先進的微流控平臺，具有多個步驟以及較長的反應時間來檢測極低濃度生物標誌物。它可以簡化無標記探測方案，在醫療保健、健身應用以及各種生物防護應用方面都有很大的前景。
雖然大多數可穿戴設備主要集中在單一測量上，對廣泛的生物標記物同時進行無創監測應繼續努力。這種更全面的分析不僅可以對生理狀態進行更廣泛的分析，而且還對響應提供了動態校準和修正，以便進行更準確的監測。
對同一分析物採用多種傳感方法也可以提高生物傳感器的可靠性。不同模式的可穿戴傳感器的組合可以對人體生理狀況進行更全面的監測，並可發現廣泛的應用範圍。
最後，可穿戴生物傳感器在醫療保健中的成功實現需要進行廣泛的驗證和大規模的關聯性研究——即作為金標準的基於血液的臨床分析。這一相關性將是開發可靠且安全的生物傳感診斷平臺的必要條件。
準確性和穩定性
確保可穿戴傳感器的響應既準確又可靠，對於它們在市場上的接受度至關重要。可穿戴生物傳感器的準確性常常受到表面汙染效應的影響，而表面汙染效應是影響傳感器連續工作的主要因素。
為了確保長時間佩戴在身體上的可靠性，堅固的抗汙染表面保護是必要的，如多模、多標誌物傳感和漂移校正等動態校準機制也是必須的。
基於唾液的口腔生物傳感器預計會有大量的生物汙染。因為唾液中含有複雜成分，其中含有比汗液或淚液等無創生物體液高得多的蛋白質。
因此，口腔生物傳感器需要特別在表面保護塗層上下大功夫。傳感器塗層材料應慎重選擇，以減少生物汙染的影響，並排除同時存在的電活性幹擾。同時，在傳感器表面添加酶，避免傳感器上潛在有毒成分的洩漏。
與傳統基於實驗室的生物傳感器不同，可穿戴生物傳感器在不受控制的環境中進行長時間戶外活動時，可能會影響脆弱的生物傳感的穩定性。包括生物傳感器和物理傳感器的多路復用傳感技術，可以為溫度、酸鹼度和溼度的變化提供主動校準。
佩戴在身上的準確的測量還需要注意來自周圍環境的潛在汙染，與陳舊體液的混合、涉及到相關傳感器校準的連續信號漂移。這些問題可以通過使用適當的微流控取樣系統和優化表面塗層技術來部分解決。
系統集成和硬體
雖然不局限於可穿戴生物傳感器，但對硬體、供電和通信問題的關注對於這些傳感設備的實際應用至關重要。
硬體組件必須與生物傳感器平臺高度集成，並根據特定應用的不同要求進行修改。包含全功能微控制器的印刷式無線電路板因為靈活性和成本效益，被廣泛用於無線的平臺。這種印刷電路板可以進一步與電池集成。
可穿戴設備的另一個關鍵要求是在連續監控期間保持低功耗，以便為佩戴者或其他終端用戶提供有用且及時的化學信息。這可能需要在能量消耗和數據速率之間進行權衡，特別是在需要高採樣頻率時。對採集的數據進行高效的數據處理和有效安全的通信極其重要。
為可穿戴生物傳感平臺供電的最常見的方式是鋰離子電池或鹼性電池。然而，它們體積龐大，可能會引起毒性問題，特別是基於鋰離子的系統。目前，電池已可使用柔性材料，以提供更好的可穿戴性。但目前尚未證明有足夠的能量密度用於長期使用。
可穿戴超級電容具有快速充電和放電能力，但也具有低重量和容量能量密度。取決於可穿戴平臺的充電類型，部分可穿戴供電在佩戴者鍛鍊過程中也會收集能量進行充電。
可穿戴電池可以通過太陽能、基於壓電或靜電原理器件的運動，熱電材質的發熱，或利用取樣生物體液的化學成分為可穿戴生物燃料電池供電。
可穿戴生物燃料電池是一種很有前途的為無創可穿戴平臺供電的方式。它可以從相同的生物體液中獲取能量，並可作為自供電生物傳感器使用，但它的穩定性目前還不得而知。
可穿戴供電的進步是一個重要的需求，特別是隨著多路復用傳感平臺對供電需求的增加。除了供電和更節能設備的開發，也可以通過減少能源需求的自適應算法來彌補。
未來的展望
可佩戴式生物傳感器的成功轉化以及概念驗證在商業市場上面臨著與其基本操作功能相關的幾個障礙。首先，可穿戴設備必須克服在不受控制的條件下長時間工作造成的穩定性問題。採樣生物體液成分造成的生物汙染、以及生物識別組分本身固有的不穩定性。
此外，設備必須能夠在無需經常重新校準的前提下可靠地運行。因此，傳感器的製備必須保證高的生物受體穩定性，以保持響應的準確性和可靠性。
此外，還需要適當的流體取樣系統，如微流控，以實現在傳感器上提供生物體液的有效傳輸，確保可再現的、準確的信號，以及可忽略的樣本汙染。這種先進的可穿戴流體系統還可以促進多步驟生物親和測定，特別是對免疫測定而言。如果要用於長時間使用的可穿戴設備，免疫傳感器的再生是另一個需要克服的主要挑戰。
完全集成化的可穿戴生物傳感平臺需要結合具有供電的無線電子設備，以便數據處理和信號的安全傳輸。此外，移動終端和基於智慧型手機的顯微鏡的使用，以及基於算法應用的引入，有望促進光學可穿戴生物傳感器響應的讀出。
考慮到上述所有挑戰，我們對可穿戴生物傳感器技術如何改善我們的健康和性能的了解才剛剛開始。
未來的可穿戴生物傳感器將有多種形態，從腕帶到紡織品或者時尚配件，從而融入佩戴者的日常生活。
鑑於可穿戴式生物傳感器的競爭研究和巨大的商業機會，我們期待該行業在不久的將來出現令人興奮的新發展。因此，可穿戴傳感器市場預計將繼續快速增長，並繼續其改變和改善人們生活的軌跡。