「為什麼上了年紀睡眠時間就變短？為什麼夜裡3點醒後就再也睡不著？褪黑素是很重要的一個原因。」
也許我們都小看了睡眠
睡眠是大家很關注的話題，那麼有多少人每天是靠著鬧鐘起床的？靠著鬧鐘起床的人不算睡得好的。
這裡面有個金標準，靠生物鐘正常的循環喚醒自己起床才算是睡得好的狀態。
生物鐘是什麼呢？因為地球每天24小時晝夜循環，所以人才有了所謂的日出而作、日落而息的生活形態。
事實上，這裡面有很多與生命科學相關的非常重要的課題，比如激素代謝，就是研究一天24小時裡，人的內分泌的差別。
也有人研究清醒進食，研究的是體內的代謝，比如營養是怎麼累積的，脂肪是怎麼出來的。
還有一個很重要的研究是關於分子鐘的，分子鐘代表每個細胞都有時間計時器的存在，維持整個生命主軸的運行。
關於生物鐘的研究古世紀的時候就有很多發現，包括中國的《皇帝內經》，以及古埃及和西方世界對晝夜的觀察。
十八世紀的生物鐘實驗
這裡講一個法國麥蘭做的關鍵實驗。大家都知道含羞草白天的時候葉子是打開的，到了晚上葉子會閉合。
很少有人專注細節，研究含羞草每天24小時經歷的循環是不是光照啟動的。所以麥蘭設計了一個箱子，箱體是不透光的，他把含羞草放進去，結果發現含羞草在沒有光照的情況下，白天時葉子是打開的。
這證明了生命體有著相對穩定的24小時的生理周期。
20世紀70年代，基因突變篩選成為很重要的遺傳學研究手段，有兩位科學家Konopka和Benzer決定用遺傳篩選的方式來研究生物鐘。
他們的做法非常聰明，從改變果蠅的羽化循環，即從蛹變成成蟲的過程入手。
果蠅羽化周期記錄
上圖是正常果蠅每天的羽化記錄，是在上午完成的。他們收集了很多突變的果蠅品系，發現到其中一個品系的果蠅羽化時間非常亂，在一天當中的任何時間都有成蟲出現，代表它的生物鐘周期被打亂了。
他們同時也找到周期變短、以及周期變長的突變果蠅，這樣就有了三種不同的生物鐘表現：無周期、短周期和長周期。被篩選出來的基因被命名為「周期」。
2017年諾貝爾生理醫學獎：生物鐘
這鼓舞了很多年輕科學家也加入到生物鐘基因的研究行列，其中三位領航者在2017年還獲得了諾貝爾獎。他們的工作包括成功克隆出周期基因。
通過周期基因，他們發現一個很重要的觀點：如果要很好地完成24小時的循環，不可能經過一個元素就能實現，必須增加至少1個元素來完成「開始—停止」的過程，他們那個時候不知道這是什麼，所以叫X因子。
細胞內的循環
經過三四十年的研究，我們現在知道能影響生物鐘的X因子遠遠超過當初的設想。圖中右上角黃色的區塊代表周期基因。它有一個開關，這個開關在遺傳學上叫做轉錄因子，紅色框裡的就是轉錄因子Bmal1、Clock。
這些重要的蛋白驅動著生物鐘基因的表達，使得24小時的「開始—停止」可以發生。從圖中可以看到，這些蛋白像計時器一樣，回來告訴開關該停掉的時間。並且通過多個蛋白協助計時，像網絡一樣地提供時間細節給細胞，完成生物鐘和代謝循環調節等。
24小時生物節律
我們的肝臟、脂肪組織裡都有生物鐘的存在。相當於我們白天傾向積累能量，在吃得多的時候把能量以脂肪酸存在脂肪組織，還有肝糖存在肝臟裡。
這樣的過程，如果沒有生物鐘基因在一天的範圍裡好好建立的話，會造成生物節律的紊亂狀況。打亂生物鐘的方式有很多種，比如睡眠不足或是在睡前吃一餐。
越來越多的研究發現，生物鐘紊亂的後果會導致很多疾病的發生，例如糖尿病、代謝疾病以及衰老等。
我們是否花費了太多的時間睡覺
人睡覺的時間長度是不是合理呢？我們是不是睡太多了？
不同生物睡覺圖
給各位看一下各種生物睡覺的時間，圖中上面代表的是白天睡覺的生物，下面代表的是晚上睡覺的生物。人在正中間一天大概睡8小時。
有一個很有趣的現象，大型的哺乳類動物睡覺的時間都非常短：馬睡兩三個小時；長頸鹿非常短，每天只需睡30分鐘到一個小時；大象睡4個小時；抹香鯨睡一兩個小時。抹香鯨是怎麼睡的呢？它是立著睡的，很輕鬆地垂直在海裡飄著睡。
在小型動物裡，小鼠要睡12個小時。為什麼小動物睡得長一些，大型動物不需要睡那麼長時間？這是一個還沒有完全解決但很有趣的生物學課題，將來一定有很有趣的答案等著我們。
最佳睡眠範圍
這幅圖顯示的是不同年齡段睡多長時間比較合理。從最左邊的嬰幼兒期一路到了老年時期。
6歲～13歲的兒童每天應該睡9個～11個小時，成年人7個～9個小時。睡得好跟學習效果也有關聯，後面也會提到睡眠和學習的關係。
名人們的睡眠時間
當睡眠較少，甚至到了適當範圍以下，不足6個小時的時候，各位如果覺得還能夠很清醒，做出很好的工作判斷的話，恭喜各位與圖中這些名人一樣，擁有特殊體質。
他們睡眠時間都非常短。達文西每天只睡2個小時；拿破崙躺下來睡3個～4個小時，但是在開會的過程中會打個盹，一般而言不超過5個小時。
愛迪生這個人很特別，我特意講一下，他是破壞我們自然節律最全面的人。為什麼呢？因為他發明了燈泡，給現代文明社會的夜晚增添了光汙染的危害。
另外，他自己也不喜歡睡眠，他曾經說過：「睡眠是浪費時間的，是穴居野蠻時代的延續。」所以他對睡眠的態度是鄙夷和偏執的。
柴契爾夫人也睡得很少，一天大概睡5個小時，她認為「睡眠是給弱者的」。
這裡提醒大家一個正確的觀念：睡眠絕對重要，睡得好才是健康的基礎。
上述這些名人因為擁有特殊的體質，也因為責任感太重而忽視了睡眠。柴契爾夫人晚年得了阿爾茲海默症，這個病與睡眠是不是有直接的關聯？我想是有的，所以睡眠是很重要的。
大部分人一天是怎麼睡的呢？主要有兩種方式：一是晚上躺平睡足7個小時以上，二是在此基礎上，有條件的話午飯後睡30分鐘。
大家現在常常為了節省時間做更多的事情，會進行幾次所謂的短睡、間歇式的睡眠，實際上這還是要看體質的。
剛才提到的達文西，他把一天分成6塊，每工作4小時以後睡20分鐘，累加起來一天就睡兩個小時左右。
但是很多相信「達文西睡眠」的朋友試著自己去做，一周都撐不了，產生的「睡眠債「一整周時間都還不完。
順帶說一下，我們的國寶大熊貓是特殊體質的範例，它吃的東西十分無趣也沒營養。它每天要花14個鐘頭以上去吃竹子。吃那麼多竹子總要歇一下，它所以很容易產生吃一會兒，再睡一會兒這樣的4次短睡情況。
講到特殊體質，大家有沒有特殊體質呢？我們可以了解一下自己的生活狀態。有些人的確因為基因上的突變，而造成生活作息和一般人有所不同。提兩個比較重要的例子：
一個是「早鳥」，即提前睡眠症候群。提前睡眠症候群的症狀是什麼樣的呢？吃了晚餐以後立馬要入睡，接著起床的時間是在半夜。如果想打電話給朋友的話基本上沒人接，嚴重影響了社交。這個突變和周期基因2號的突變是有關的。
另一個是「夜貓子」，即延遲睡眠症候群。睡覺的時間是晚上3點以後，醒過來的時間要到中午。
沒有具體研究證明這些特殊體質是不是有健康隱患，但是這一定會影響到他們的社交生活以及工作效率。這是生物鐘基因影響睡眠時間的證據。
怎樣檢測睡眠
我們怎麼研究睡眠呢？現在電子手環很方便，戴上以後很容易就能研究睡眠。實際上，當我們戴著電子手環的時候得到的數據是活動的和不活動的數據，用來間接判斷晚上睡多久的數據。
最重要的研究睡眠方法是通過研究腦電波來評估睡眠質量與深淺。在頭皮上貼電極，看大腦裡放電的狀況。
圖中顯示的是β波和α波。當單位時間內放電非常頻繁時，代表我們是相對清醒的，我們的大腦在思考。當波來得越來越慢，尤其像δ波，單位時間一秒鐘震蕩一次甚至一次以下，間隔越來越大，波形越來越慢，代表整個睡眠進入到最深的狀態，也叫慢波睡眠。
這是我們團隊的仇佩緣和姜建博士記錄的猴子睡眠數據。他們很仔細地把猴子的睡眠數據整理成開燈20分鐘，關燈40分鐘的時間。
觀察它進入睡眠的情況。我們把這一小時的睡眠記錄縮短成1分鐘的短視頻。
大家可以看到視頻中的β波、α波一路切換到慢波的過程，中間間隔越來越大。
下面橙色的線代表肌肉放電活動的量，睡眠以後肌肉基本上就不動，放電變少了。左上角的腦電波顯示腦子仍然是很頻繁地放電，還清醒、活躍。
當下面的時間維度慢慢進入到12分鐘、15分鐘，到20分鐘的時候用一個灰色的背景顯示已經進入黑夜了。
一般而言，在黑夜裡，一小時之內如果能達到很顯著的慢波積累，進入深度睡眠，代表睡眠是不錯的。
像這裡大家可以看到左上角的間隔慢慢變大，慢波慢慢形成，到了45分鐘的時候間隔越來越大，越來越大，然後有很明顯的集體放電的現象。
這代表猴子基本在40分鐘內就進入了最深的深度睡眠，這隻猴子是相對健康的。關了燈以後能不能在一個小時內睡到深度睡眠，這是很重要的金標準。
為什麼我們需要睡眠
為什麼需要睡眠呢？想起來睡眠還是挺浪費時間的。如果我們在野外生活，睡覺時還是挺危險的。
在每年《科學》雜誌公布的125個重要問題裡「睡眠」名列第84位。現在主流的看法認為睡眠是為了修剪、優化學習而存在的。
學習信號
人每天在活動的時候肯定會產生一些學習信號。左邊上面的圖是白天的狀態，會產生學習的信號，也會產生不相關的信號。
比如今天大家來聽SELF的講壇，聽到與生物節律相關的話題，會產生學習信號。來之前，有人怕口渴，買了瓶水，這就比較像是無關信號。
當事後提取信息的時候，你不需要想到買了一瓶水，才想到生物節律這件事情。更多是加固生物節律裡「生物鐘是怎麼開始的」，「含羞草相關的實驗」，然後慢慢地把學習強化。
突觸形成過程
具體可以看上面這張圖。當黃色的神經元決定跟新的信息相結合的時候，會通過像扣鈕扣一樣的方式串起來，這就是突觸形成的過程。該忘記的事情，像上面橙色的連接就斷開了。
相對雜亂無章的事情，比如「上周二晚上你吃的什麼飯」，很容易在晚間被修剪掉，因為這和知識相關的陳述性記憶並沒有關聯。
睡眠也是為了修復，我們每天大腦活動強度越大、工作力度越大的時候往往會產生一些「廢物」。
我們代謝的速度越快，產生廢物的速度也就越快，當廢物越來越多，大腦就得休息了，所以睡眠時間跟代謝速度是成正比的。
有一個例子可以說明，左邊的圖可以看到大象和小鼠的代謝速度相差12倍，這導致代謝慢的大象每天只要睡4個小時左右，而代謝快的小鼠要睡12個小時。
人介於大動物和小動物之間，需要的代謝速度高於大象，但遠遠低於小鼠，每天需要睡8小時。
當然，更多的實驗積累會得出更好的解答。基本上，睡眠的功能就是修剪以及修復。
生物鐘失調
生物鐘失調的相關疾病有很多，像是睡眠障礙。代謝疾病，心血管疾病等，另外腫瘤、神經退行性疾病都是有關的。生物鐘失調會造成慢病發生，進而加速了衰老。
年輕與年老的對比
我們可以拿24小時晝夜來畫各種生理指數。圖中包含活動力，上了年紀的人活動力會比較差一點，晚上活動力高一些則代表沒睡好。
另外，褪黑素也很關鍵，當褪黑素積累的量不夠，產生深度睡眠的時間就不夠，睡眠時間不夠的時候很容易造成圖中的情形。
當我們試著把年輕人和老年人的睡眠情況放在一起觀察的時候，很多人可能會問，為什麼上了年紀睡眠時間就變短，為什麼夜裡3點醒後就再也睡不著？
褪黑素夠不夠是很重要的一個原因，褪黑素的量主導了睡眠量和睡眠深度。
健康的個體會進入深度睡眠以及快速動眼睡眠。不健康的個體到第二次深度睡眠和快速動眼睡眠交替時很容易因為褪黑素不足造成清醒，如果清醒狀態超過一個小時，後面就沒法睡了。
更不幸的是男性同胞，在衰老過程中慢波睡眠比例降低得非常明顯，這也是很有趣的生物學相關的問題。
上述現象是正常衰老的現象。如果是提前衰老，當退行性疾病發生的時候，還會有更多生物鐘紊亂的現象發生。
睡眠活動圖譜
健康老人黑夜時間動得不是特別多，睡得還算好。但如果是有阿爾茲海默症和亨丁頓舞蹈症的人，他們的生物鐘是完全紊亂的，活動量也受到影響，可以說是隨時睡隨時醒的狀態。
帕金森症也是一樣的情形，如果畫出活動譜的話很像阿爾茲海默症。有研究發現帕金森病人血液裡的褪黑素含量的確比較低，淺藍色的線就是褪黑素含量，另外，剛剛所講的對開關BMAL1的水平也下降了。
有人研究發現血液裡的褪黑素含量的確比較低，淺藍色的線就是褪黑素含量，另外，剛剛所講的對開關Bmal1的水平也下降了。
整體而言，我們可以看到在臨床研究裡，當生物鐘產生問題的時候，跟外界的聯繫越來越弱。
小鼠的實驗裡可以看到當敲除了關鍵生物鐘基因的時候會造成一系列的慢病，最難驗證的就是抑鬱症，與情感相關的精神類疾病。
睡得不好會不會影響情緒？我們知道會。但關鍵是不是有遺傳基礎來證明這件事情。比如我們知道北歐冬季的光照時間只有5個小時，這很容易產生季節性相關的抑鬱症，給抑鬱病患抽血之後可以看到，有很多生物鐘的基因變異參與了抑鬱症的發生。
為什麼需要猴模型
如果我們想要拿生物鐘來了解這整件事情，並且拿生物鐘相關的幹預對睡眠障礙、代謝疾病等嘗試治療的話，顯然目前現在的模型是不夠的。
所以，我們需要增加除了小鼠以外的生物模型。我們知道果蠅、小鼠在生物鐘研究中做了很多貢獻，猴模型也可望對我們未來的生物鐘紊亂幹預、睡眠紊亂的幹預做出很好的貢獻。
為什麼需要猴模型？原因之一是小鼠是日夜顛倒的，見不見光的反應不好模擬人的抑鬱等精神類疾病狀態。另外剛才所提到的生物鐘表達的曲線，像Bmal1、Per1這些基因，可以明顯看到晝夜表達小鼠和靈長類也是相反的。
所以我們神經所的團隊近期做了很重要的一個工作，我們做了世界首例的生物鐘紊亂猴模型。這個模型是神經所團隊努力合作的成果，這裡我們把重要的生物鐘開關BMAL1敲除了。
我們知道它的生物節律會亂，我們也知道它的睡眠會縮短，但是我們驚訝地發現它在1歲左右就發生了生物鐘紊亂的情形。
在開燈之前它很容易提前醒過來，每天少了3小時左右的睡眠。我們使用腦電記錄來分析它睡眠的時間，本來正常猴子慢波睡眠應該在26%左右，快速動眼睡眠在8%左右，BMAL1敲除猴的兩個睡眠都縮短，整體睡眠不過20%的時間。
野生猴與敲除猴睡眠時間長度
這跟剛剛提到的提前衰老是很像的，睡眠的量已經到了退休年齡相對應的量。
另外剛才提到一個比較難證明的問題，生物鐘基因敲除造成生物鐘紊亂，會不會直接導致情緒類的疾病？我們試著去分析它的抑鬱和焦慮的表型。
最經典的實驗是把正常猴子和敲除猴都放在一個新環境裡。新的環境因為更大、更乾淨、更漂亮了，正常猴子會非常興奮，所以在20分鐘裡它會有探索的行為。圖中紅色部分是20分鐘的軌跡，它很高興看到這個新家。
敲除猴抑鬱到新的籠子，沒傷害過它的環境也不敢探索。20分鐘裡它就呆在離走道最遠的角落，就算是動了也會選擇爬上去，看看環境會不會有害。
野生猴與敲除猴的皮質醇
它的憂慮太多，對新鮮的事物不感興趣，這都是抑鬱症憂慮症的範圍。通過實驗，我們發現生物鐘紊亂的確會造成抑鬱的表型。
通過視頻，我們可以看到，正常猴子對人類是有好奇心的，可以跟人對視，也可以接人給的水果吃。
但是敲除猴看到人會非常懼怕，只會抱著頭，哪怕你拿著蘋果看它，它也傾向於你放下以後，它再拿著吃。這很好地證明了生物鐘基因和生物鐘紊亂造成了情緒類疾病的發生。
將來，我們想利用猴模型做一系列的幹預，不論是退行性疾病、代謝衰老相關的疾病，還是抑鬱症，我們都希望能夠在猴模型裡實現。
我們還會持續進行研究，跟各位分享更多更重要的發現。最後希望各位每天睡個好覺，維持好自己的生物鐘。謝謝各位！