跨越四十多年的傳奇:基因泰克與野蠻的生長激素(二)

以下文章來源於禮來亞洲資本 ，作者金淘沙揀

圖11. 基因泰克報名的5名員工全部通過了藥劑師資格考試，幫助公司拿到了藥物生產許可。從左到右依次為Rich Ring, Sandy Ronspies, Bill Young, Barry Morgan和Chris Booker。（Bill Young於1980年從禮來跳槽來到基因泰克，負責蛋白藥的生產。他在1997年被提升為基因泰克的COO。） 圖片來源：參考資料11

導 讀

生長激素是歷史上第一個由生物技術公司獨立開發、申報並銷售的生物藥。本文講述了美國基因泰克公司開發這個蛋白藥的艱難歷程：不利的政策環境、內部資源的分散、白熱化的競爭、令人啼笑皆非的一期臨床試驗、FDA的拖延、無休無止的專利官司……跌跌撞撞、起起伏伏，一個項目的成敗和第一家生物技術公司的命運緊緊地捆綁在一起。基因泰克披荊斬棘，終於使產品獲批上市，在科學和商業上取得雙重成功，成長為獨立的整合型製藥企業。然而，基因泰克的生長激素產品雖然比諾和諾德的產品早10年進入美國市場，但諾和諾德後來居上，用完全不同的創新方式在商戰中獲勝。基因泰克又是如何面對這一新的挑戰？跨越四十多年的傳奇歷史由金淘沙揀娓娓敘來，其中既有科研的艱辛和快樂，又有法庭上的刀光劍影。

全文共三萬字，分三次連載。本文是第二期。參考資料將在最後一期文末列出。

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跨越四十多年的傳奇：基因泰克與野蠻的生長激素 （一）

撰文 | 金淘沙揀

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01 準備IND申請

生長激素的臨床前實驗和臨床試驗需要大量蛋白，僅靠實驗室小規模的製備遠遠無法滿足需求。

從實驗室裡生產蛋白藥跨越到工業化生產蛋白藥是一個複雜的過程。基因泰克開始招聘蛋白化學專家、生物藥生產流程工程師，來建立生長激素的放大生產。70年代末，NIH還有規定，重組蛋白生產每次細菌培養液體積不能超過10升。基因泰克團隊為了繞開這一限制，設計了連續的生產流程。發酵罐裡的培養液每次都不超過10升，但一個周期接一個周期，從不間斷。1980年，NIH放鬆了這一限制。

做完臨床前實驗後，基因泰克下一步就準備把生長激素嘗試用到人身上，以觀察其安全性。但在此之前，基因泰克需要向FDA提交新藥研究（IND）申請並獲得批准。

這是基因泰克第一次組裝IND申報材料。從秘書、科學家到 Swanson，每個人都參與了準備工作。大夥忙得熱火朝天：有人負責撰寫描述科學機理或製造過程的文件，有人用在今天看來頗為古老的文字處理器編輯文件，還有人負責影印和裝訂。忙中有序，一切倒進展得很順利。突然有一天，監管事務（RA）負責人 Sandy Ronspies 爆出了壞消息：「按照加州的規定，如果我們團隊當中沒有註冊藥劑師，我們將無法獲得藥物製造許可證。」 這意味著他們要馬上招聘一名藥劑師，否則IND提交將被延遲。這讓大家措手不及。但是 Ronspies 提出一個想法：如果團隊中的任何一人可以以最快的速度通過藥劑師執照考試，他們將能達到要求。Ronspies 和四名同事趕緊註冊了一周以後的考試。一般而言，藥學院畢業生需要幾個月的準備時間才會去參加藥劑師執照考試。即使這樣，在加州這一考試的通過率也不到70%。但 Ronspies 和同事們已沒有充分備考的奢侈。接下來的一周，他們臨陣磨槍，連學帶背，希望五人中至少有一人能夠過關。結果讓他們喜出望外——他們全部通過了考試。他們如願以償地為公司拿到了藥物生產許可。

1980年年底，基因泰克遞交了IND申請。註定要經歷九九八十一難的基因泰克人，可知前方還有多少險關要攻克，還有多少峻岭要翻越？

02 一期臨床試驗

1981年1月，基因泰克宣布FDA批准了他們的重組生長激素項目進入臨床階段。當時FDA的臨床試驗監管還不是很嚴格。在監管鬆弛的背景下，基因泰克的第一個臨床試驗是在自己的員工內部開展的。這在今天看來簡直是匪夷所思。

一期臨床試驗的主要目的是評估候選藥物的安全性。基因泰克決定在員工內部招募30名志願者。由於這些志願者是成年人，在他們身上無法觀察到生長激素的療效（增加身高），因此安全性和劑量是這個試驗的主要測量指標。每名志願者將獲得補償幾百美元。大伙兒踴躍報名，很快就滿員了，還有許多人在候選名單上。志願者隨機分為兩組，一組注射捐獻生長激素，另一組注射重組生長激素。試驗是雙盲的——給藥的人和被給藥的人都不知道注射的是哪種蛋白。

第一次注射後，有一半的志願者第二天開始浮腫、發燒。大家不禁感嘆，「哇，捐獻生長激素的毒性這麼大呀！還是我們的生長激素質量高!」 隨後的幾天裡，在10多個被給藥的志願者中，一半的人仍會發燒。監測臨床試驗的幾個人心裡開始嘀咕。他們一合計，決定在繼續試驗之前先"揭盲"。揭盲之後的結果讓他們大吃一驚，發燒的人都是打了重組生長激素的！

經過一番周折，他們終於找到了原因：基因泰克生產的蛋白不純，混有內毒素。內毒素是大腸桿菌細胞膜的一種多糖成分，注射到體內後，人體會把它當作細菌感染的信號，產生強烈的免疫反應，導致發燒。在經過高度純化之前，從細菌中提取的蛋白都或多或少地攜帶一些內毒素。團隊在臨床試驗之前，曾用重組hGH做過兔子實驗。但他們的生長激素蛋白樣品在測試中並沒有引起兔子發燒。後來的實驗數據證明，生長激素在兔子身上會抑制內毒素引起的免疫發燒反應，但在人體中則沒有這一作用。

圖12. 內毒素是從大腸桿菌細胞外膜脫離的一種脂多糖或LPS，進入人體內會引起發燒。 圖片來源：http://thenativeantigencompany.com/endotoxin-testing-services/

研發團隊只好中斷臨床試驗，重返實驗臺。他們需要反覆把生長激素提純，除掉內毒素。在那個時代，很多分析方法還沒有建立起來。比如，他們檢查蛋白純度主要靠跑膠，但電泳跑膠的敏感度太低——即使膠上通過考馬斯染色只看到一條帶，蛋白的純度往往還達不到要求。另外，他們要從頭建立測量內毒素的方法。他們克服各種困難，終於拿到內毒素含量低於檢測極限的蛋白。這次，重組生長激素注射到人體後沒有引起發燒。

這是基因泰克第一次在員工身上做臨床試驗，也是最後一次。

03 臨床試驗有限合夥基金

基因泰克在完成一期臨床試驗後，需要做更大規模的後期臨床試驗，招募缺乏生長激素、生長緩慢的兒童，評估重組生長激素的效果。但後期臨床試驗花費不菲。基因泰克到哪裡去找這筆巨額投資呢？這種形勢下，基因泰克的創新不僅體現在科研上，也表現在商務運作方面。CFO Fred Middleton 提出一個巧妙的辦法，成立一個專門的有限合夥基金，通過銷售其基金證書籌集資金來支持生長激素的臨床試驗。基因泰克是普通合伙人（GP），而每個出資人是有限合伙人（LP）。如果臨床試驗成功，基金的每個LP都會得到回報。由於其主要目的是支持臨床試驗，基金的另一個優勢是幫助LP合法避稅。當然，LP也有失去投資的風險。這個基金不影響基因泰克的股票，不呈現在基因泰克的財務報表上，因此也不影響公司的收支。

基因泰克的第一個臨床試驗基金共募資5千萬美金，用來支持生長激素的後期臨床試驗。基金的最小投資單位為1.1萬美元，5年後退還並分紅。最先踴躍購買基金證書的是基因泰克自己的員工。他們後來每人都得到了2-3倍的回報。基因泰克後來又募集了3千萬美元的有限合夥基金支持下一個產品（組織纖維酶原激活物，或tPA）的三期臨床試驗。在2001年Enron 公司崩潰後，這種不計入財務報表的基金結構招來很大非議，到現在幾乎沒有公司使用了。另外，時至今日，LP的門檻已提高了很多——投資基金的必須是「得到認證的或經驗豐富的」投資者，大部分普通員工已沒有資格參與類似的基金。臨床試驗有限合夥基金成為一個歷史現象，鐫刻在基因泰克人的集體記憶深處。

04 艱難的申報過程

在完成臨床試驗後，1982年年底，基因泰克開始申報FDA批准。但他們沒有想到申報之路是如此漫長，一直拖了2、3年。

圖13. Sandy Ronspies領導的團隊負責組裝新藥申請（NDA）。生長激素的NDA包括12本300頁的資料。 圖片來源：參考資料11

首先，用基因重組技術生產蛋白還是一個新鮮事物。FDA並沒有審批類似項目的經驗。申請的過程也是對FDA再教育的過程，只是這一過程走得無比艱辛。

其次，當時藥物申請一般由一個FDA專家牽頭負責。這給申報帶來了很大的偶然性——如果碰上的審批員比較難纏，甚至抱有偏見，即使是一個好藥，被拒絕的風險也會大大增加。這次，FDA指派了一位兒科醫生，來負責審查基因泰克的申請資料。在基因泰克團隊的眼裡，這位兒科醫生態度很不友善，甚至百般刁難。比如，他要求基因泰克在每生產一批生長激素後都重新將表達質粒做 DNA 測序。這一步驟既無必要，也耽誤時間（在當時的條件下）。在得知這一要求後，基因泰克的技術人員無不怒火中燒，所有的人都拒絕執行。Swanson 百般勸說，讓大家不理解也要執行。

那名FDA審查員還提出了其它不合理的要求。為了確保每批 rhGH （r代表重組，h代表人源）的低免疫原性，基因泰克先給猩猩注射 rhGH，監測抗藥抗體的產生。但審查員要求每次猩猩實驗後，將猩猩處死，取出腎臟分析。基因泰克團隊很氣憤，認為這樣做既沒有任何意義，也不道德。但兒科醫生對基因泰克的抗議置之不理。

屢受打擊的基因泰克萬般無奈下僱了一名心理醫生，專門建立了那名審查員的心理資料檔案。他人生的意義是什麼？他的所作所為的動機是什麼？他有沒有在童年受過心理創傷？最終那名審查員被FDA開除後，基因泰克才看到曙光。

他們和FDA爭論的另一個焦點是生長激素裡的一個胺基酸。基因泰克生產的生長激素並不是天然的生長激素，而是含有192個胺基酸，在N端多出一個蛋氨酸。在大腸桿菌或任何生物中表達任何重組蛋白，基因的第一個密碼子一定是ATG，蛋白的第一個胺基酸一定是蛋氨酸。基因泰克在表達生長抑素和胰島素時，也遇到過同樣的問題。但幸運的是，生長抑素和胰島素的天然胺基酸序列不含有任何蛋氨酸。在從大腸桿菌中得到多出一個蛋氨酸的生長抑素、胰島素A鏈或B鏈後，基因泰克的科學家用溴化氰就可以把蛋氨酸切掉。但生長激素的天然序列含有兩個蛋氨酸，用老辦法去掉多出的蛋氨酸也會把蛋白切成三段。基因泰克實在找不到更好的辦法，只好保留首位蛋氨酸。因此第一代rhGH產品—— 基因泰克命名為Protropin—— 比天然版本多了一個蛋氨酸，但功能上沒有任何差別。而FDA則擔心這一個胺基酸的差別會引起Protropin在體內受到免疫排斥。在臨床試驗中，Protropin的確在5%的患者體內顯示了免疫原性，產生了抗藥抗體。正因為這點，FDA遲遲沒有放行。和捐獻生長激素相比，重組生長激素不具有明顯的療效優勢，又有免疫排斥的風險。有批准上市的必要嗎？基因泰克團隊認為rhGH的免疫原性是因為蛋白不夠純造成的。他們一遍又一遍地提純，不斷地增加和改進蛋白純化的步驟，最後拿到了99.9%純度的rhGH蛋白。但1984年來了又走了，基因泰克還是沒有等到FDA的批文。

05 「狂牛症」和Protropin的獲批

1985年，事情發生了轉機。基因泰克第一任科研副總裁 David Martin 之前曾兩度給FDA和NIH發函，指出捐獻生長激素的一個巨大風險就是它有可能夾雜有捐獻者攜帶的慢性病毒，從而給患者帶來傷害。他建議FDA和NIH慎重監測垂體的來源。到了1985年，他的警告不幸言中。英國的4個年輕人接連出現了失憶、焦慮、錯亂、昏迷等症狀，直至最後死亡。經過調查，這幾個人無一例外都曾在童年的時候（60年代）使用過捐獻生長激素。使他們致病的是夾雜在生長激素裡的朊病毒（prion）。朊病毒實際上不是病毒，而是一種變性的蛋白——它們會把接觸到的正常蛋白也轉變成變性的蛋白。朊蛋白的慢慢積累，引起神經細胞的蔓延死亡。這種病在牛身上是「狂牛症」，在人體裡就是 CJD（Creutzfeldt-Jakob disease） 。

幾個年輕人的病逝引起了醫學界和政府的恐慌。1985年4月19日，捐獻生長激素被禁止使用。在這種形勢下，FDA於同年10月18日批准了基因泰克的生長激素 Protropin，如果不是CJD的爆發，作為一個初創生物製藥企業，基因泰克也許就被拖垮了。

Protropin獲批8天之後，基因泰克舉辦了一場大型的慶祝活動。他們在公司的一個停車場上支起來一個有足球場大小的帳篷。晚上全公司的人聚集在帳篷裡，觥籌交錯，盡情歡舞。燦爛的煙花點燃了南舊金山的夜空。隔水相望的舊金山機場因此暫時中斷了飛機起落。

1985年12月，基因泰克再傳捷報。FDA 授予了 Protropin 在生長激素缺陷型兒童適應症上的孤兒藥認證。孤兒藥政策在1983年剛建立，其目的是為了鼓勵製藥公司開發針對罕見病或小病種的治療手段。得到認證的藥物在美國享有7年的市場獨有權和慷慨的稅收抵免政策。

在 Protropin 上市幾年後，大量的真實世界數據證明，多出的蛋氨酸並不會增加生長激素的免疫原性。極少數患者產生的抗體是針對生長激素聚合後的產物或失活的蛋白而產生的。有或沒有蛋氨酸，兩種生長激素的免疫原性差別不大。

1982年前後，Heyneker 實驗室又摸索出一個產生天然生長激素的辦法。他們在生長激素前面加上了一段細菌毒素的信號肽，蛋白產生後直接被分泌到大腸桿菌的兩層細胞膜之間的空間中 （periplasm），在分泌之前信號肽會被細菌切除。分泌型的生長激素沒有前端的蛋氨酸，又不需要復性，只需在外膜撐破後的細胞的上清液中收集，去除內毒素的步驟也可以簡化。

圖14. Heyneker實驗室研發出來的分泌型生長激素可直接從大腸桿菌內外膜之間的周質空間中收集，不需復性。圖片：http://en.wikipedia.org/wiki/Periplasm

與包涵體生長激素相比，分泌型生長激素的生產流程要簡單的多，生產成本也大幅度降低。這個產品被命名為 Nutropin。基因泰克準備拿這個產品再去申報，卻沒想到這條路已經被禮來堵住了。而且一堵就是7年。

圖15. 基因泰克館。建築上方雕刻的「UCSF」和 「GENENTECH HALL」字樣隱約可見。這是2012年我到UCSF開會時用手機隨手拍的一張照片，當時還不知道基因泰克館背後的故事。

06 與禮來的博弈

生物技術公司在早期都要先把第一個「孩子」賣給大的製藥公司，以換得資金來支持老二、老三的成長。而「孩子」的買賣雙方也往往形成錯綜複雜、先愛後恨的關係。安進和強生是這樣，基因泰克和禮來更是這樣。

在基因泰克把胰島素項目轉讓給禮來的時候，為了便於禮來生產該蛋白藥，他們把轉染了胰島素表達質粒的大腸桿菌菌株也轉給了禮來。但在雙方的合同中，明確規定該表達質粒和質粒中的Tryp啟動子系統只能用於胰島素項目，不能用於其它產品。

然而，沒過多久，禮來的科研人員把生長激素基因放到了Tryp啟動子後，開始嘗試表達生長激素。他們一開始就想要表達不帶蛋氨酸的版本。為此，他們設計了一個多出兩個胺基酸（第一個是蛋氨酸）的生長激素，在蛋白表達後，他們又用酶把多出的兩個胺基酸切掉，這樣就得到了生長激素的天然版本。

在1985年基因泰克的生長激素Protropin得到FDA批准後，禮來的生長激素Humatrope 於1987年也獲得了FDA的放行。其獲批適應症也是生長激素缺陷型（GHD）的、生長遲緩的兒童。但 Humatrope 是沒有首位蛋氨酸的天然生長激素。和 Protropin 一樣，禮來的 Humatrope 也獲得了孤兒藥認證。

由於其孤兒藥認證，禮來獨佔了去蛋氨酸版本治療 GHD 兒童的7年市場營銷權。在這7年裡，基因泰克在同一適應症上無法再申報自己的無蛋氨酸生長激素 Nutropin。氣餒之後，基因泰克另闢蹊徑，開展了 Nutropin 在別的適應症的臨床試驗。1993年11月，Nutropin 首次獲得FDA批准，用來治療由慢性腎功能不全導致生長遲緩（CRI）的兒童，並在該適應症上鎖定孤兒藥認證。1994年3月，7年之限剛過，Nutropin 才得到治療GHD兒童的市場許可。

在Humatrope獲得FDA批准的同一天， 禮來在其總部所在地印第安納波利斯的聯邦法院上交一紙訴案，要求判基因泰克的生長激素專利無效。同時，禮來也在英國、法國、德國等國家訴訟基因泰克，目的是在全世界範圍內使基因泰克的專利失效。基因泰克予以反擊，控告禮來違反合約，在生長激素項目上使用Tryp啟動子和質粒。雙方在專利局、聯邦法院和國外法院上拳腳相見，斷斷續續廝打了幾年也沒有了斷。無限拉長的法律糾紛對基因泰克極其不利——他們當時畢竟還是小公司，資源有限。

在相當長的一段時間內，基因泰克和禮來之間的互動在外界看來有些怪異：禮來一方面每年在胰島素項目上按時付給基因泰克一大筆銷售提成，另一方面又在法庭上試圖奪走基因泰克的生長激素項目。

等到7年快到期了，羅氏成為基因泰克的主要股東（1990）之後，禮來主動和基因泰克說，咱們和解吧! 於是他們開始談判，雙方於1995年化幹戈為玉帛。禮來為此支付了1.45億美元給基因泰克。

縱觀生物醫藥行業的歷史，我們會發現，各種專利糾紛和訴訟比比皆是。打官司的費用佔了每個公司運營成本的很大比例。人在江湖，身不由己。大大小小的公司，有時打官司是無奈，被迫接招，有時則是出於戰略考慮，以官司換時間。而時間就是金錢。

07 與加州大學的糾紛

與禮來的官司剛剛結束，基因泰克很快又陷入了與加州大學的專利糾紛中。因為禮來的推波助瀾，UC也上交了一紙狀紙，控告基因泰克侵犯了UC的生長激素專利。（歷史經常是驚人地相似。20年後，諾華製藥於2015年也鼓動Dana-Farber研究所對小野製藥提起訴訟，要求將Gordon Freeman和Clive Wood列為PD-1專利的共同發明人。）後來UC不滿意禮來拒絕支付胰島素的銷售提成給UC，也反過來狀告禮來。基因泰克、禮來、和UC成三國鼎立的局面，在法庭上捉對兒廝殺。

在基因泰克和UC的法律糾紛中，1978年的那場午夜劫案又被重新提起，甚至成為全案的焦點。

UC在生長激素表達上有兩個專利，一個覆蓋從第24個胺基酸開始的部分hGH蛋白，另一個覆蓋全長hGH，其申請於1978年4月遞交。兩個專利的發明人都是 Howard Goodman, John Shine（1978年時Goodman的另一名博士後）和Peter Seeburg。基因泰克也有在大腸桿菌中表達hGH這一技術的專利，其申請於1979年7月5日（基因泰克開新聞發布會宣布成功表達hGH的前一周）遞交。雖然申請地晚，基因泰克反而更早地獲得了批准——基因泰克專利於1982年8月獲批，而UC的專利於1982年12月才獲批。

基因泰克在反擊時指出他們並沒有違反UC的生長激素專利，因為UC專利中給出的生長激素的胺基酸序列是錯誤的。基因泰克專利覆蓋的生長激素擁有正確的胺基酸序列，並不是UC專利保護的生長激素（錯誤版本）。UC趕緊和美國專利局交涉，說當時遞交申請時出現了筆誤，要求修改。專利局同意了。

這場專利訴訟的一個核心問題就是，基因泰克在克隆自己的生長激素時，有沒有使用那場午夜劫案中Seeburg帶出的編碼胺基酸24-191的hGH cDNA。歷史到了這裡有些模糊。問題的答案到今天還撲朔迷離。

在Goeddel用cDNA技術克隆完生長激素的後段DNA時，他把那段DNA和合成的hGH基因前段移交到Seeburg的手裡，讓他完成最後一步——把兩段DNA用酶切一下，連成一個完整的基因，再將其插到質粒中。所以在本案中最重要的一個證人就是Seeburg。在1999年，Seeburg已離開了基因泰克，回到了德國，擔任馬克斯·普朗克醫學研究所的代理主任。在幾次庭外出證時，Seeburg都聲明他連上的後段cDNA是基因泰克團隊克隆出來的。但到了正式出庭那天，事情卻出現了大反轉。在法官和９個陪審員面前，Seeburg完全改口，宣稱後段cDNA是他從UCSF帶出來的那段，是自己在做實驗時臨時換的。基因泰克的前同事們先是震驚，後是憤慨。

Dennis Kleid 和 Tom Kiley 後來猜測 Seeburg 突然改口的原因，是因為他受了代表UC的律師私下的蠱惑。他可能被許諾，如果UC打贏了這場官司，贏得了一大筆賠償，那Seeburg作為UC那個專利的發明人之一，他將分得最多10%的賠金。這樣他可以獲得財務自由，終生無憂。當然這只是猜測。事實的真相只有Seeburg自己知道。

但基因泰克並沒有輸掉這場官司。9個陪審員裡有一位堅決不同意基因泰克的侵權，導致了整個案子的流審（mistrial）。

接下來基因泰克和UC要重新打官司。但基因泰克出於種種考慮，不想拖延下去。雙方於1999年和解，基因泰克賠償UC 1.5億美元，並答應再出資5千萬美元，用來承擔UCSF在 Mission Bay 的新校園區建一個生物科技大樓的部分資金。1978年末的那場午夜劫案至此才徹底了結。

這個耗資1.6億美元、高5層、使用面積為4萬多平方米的實驗大樓於2002年建成，被命名為基因泰克館（Genentech Hall）。基因泰克館從外到內都顯得富麗堂皇，典雅大氣，成為新校園裡的核心地標。在基因泰克館的實驗室、動物房裡每天忙忙碌碌的科研人員，不知道未來又有多少會成為新一代生物技術公司的創始人。

2003年，已離開基因泰克的Ullrich來到基因泰克館的大禮堂做學術報告。他的開場詞是，如果沒有那場午夜劫案，也就沒有這個建築，他今天也不會站在這裡做報告。

冥冥中仿佛一切都有定數。個人、公司、科學、工業界的命運詭異地交織在一起，永久地成為生物醫學傳奇史中的一部分。

08 與Kabi的交鋒

歷史告訴我們，兩個公司從合作走向交惡並不罕見。這是因為，公司並不是一個穩定的個體。在面目模糊的公司背後是形形色色的人，而即使在過去，人的流動性放在幾十年的時間尺度上也是相當大的。一朝天子一朝臣，萬裡江山萬裡塵。公司的策略總是在改變，公司有可能被併購，以前相處融洽的關鍵合作人員會退休或離開公司，新的VP上任……基因泰克和Kabi的合作就是這樣一個例子。

基因泰克把生長激素項目在美國之外的權益轉給Kabi時，他們把分泌型生長激素的生產方法也傳給了Kabi。孤兒藥的限制只在美國有效。因此，Kabi 從1988年開始在歐洲銷售用基因泰克方法生產的去蛋氨酸生長激素 —— Genotropin。

白雲蒼狗，時移世換。1990年，Kabi與另一家瑞典公司 Pharmacia 合併。1992年，當年極力促成Kabi-基因泰克合作的Kabi研發總監Aberg病逝。1995年 Pharmacia 又和美國的 Upjohn 合併。2000年，基因泰克和Kabi為期20年的合約到期。Pharmacia 突然和基因泰克打起了官司，向國際商會（ICC）提出仲裁請求。主要原因是他們對過去合約裡的一句話有了新的詮釋。合約中規定，基因泰克將為Kabi提供生長激素表達質粒和菌株。Kabi只能用該菌株生產生長激素，不受基因泰克專利限制，為期20年。「20年到期後，該菌株歸Kabi擁有。」 而 Pharmacia 對這句話的理解是，這種擁有權具有排他性。2000年以後，這種表達生長激素的菌株歸 Kabi / Pharmacia 獨家擁有，基因泰克應該立刻停止使用它，並將所有存貨「歸還」給 Pharmacia。這一官司來得沒頭沒腦，讓基因泰克很抓狂。用 Tom Kiley 的話來說，Pharmacia 的要求就好比他們「從車行買了一輛雪佛蘭車後，根據他們理解的購買合同的字面意義，要求車行立刻把庫存的所有雪佛蘭車一股腦兒地白送給他們。」

Pharmacia 提出的另一個爭論點是，八十年代初的時候到底誰是老師，誰是學生。基因泰克當時把去蛋氨酸生長激素的全套生產技術轉給了Kabi。但按著 Pharmacia 的說法，這套技術是基因泰克在Kabi專家的輔導下學會的。因此基因泰克應該退還過去十幾年中得到的 Genotropin 在美國境外的銷售提成。

2002年2月、8月，國際商會先後做出一系列對基因泰克有利的裁決，駁回了 Pharmacia 的所有訴求。

2003年，Pharmacia 被輝瑞併購。輝瑞的 Genotropin 成為 Nutropin 在美國市場的主要競爭產品之一。

09 生長激素的銷售

從生長激素項目立項時起，Swanson 就計劃一旦上市，基因泰克將在美國獨立銷售hGH產品。這是他們成為一個全面整合的製藥公司的必經之路。作為一個成長階段的生物技術企業，基因泰克無法獨立完成胰島素產品的生產和銷售。而屬於小眾產品的生長激素則可以是他們邁向醫藥市場的灘頭堡。開生長激素的醫生大多數是兒科內分泌專家，集中在醫院裡。基因泰克只需要50名銷售代表就可以覆蓋全美國。

基因泰克從80年代初就開始布局，從禮來挖來了 Bill Young 專門負責生長激素的GMP生產，並建立了營銷和市場團隊。到1985年10月Protropin獲批時，公司的銷售代表已經接受了兩年的培訓（當然，這裡也有一些無奈。基因泰克沒有預料到Protropin的獲批之路是如此漫長）。

於是在20世紀80年代後期經常在兒科診所出現這樣有趣的一幕。一個西裝革履的年輕人正襟危坐在給兒童準備的小椅子上，在其他小朋友好奇的目光中耐心地等待著醫生的召見。他就是基因泰克的一名銷售代表。等進了醫生的辦公室，他會和醫生一起討論最新的生長激素數據，並比較各個兒童的生長曲線。

銷售代表們很樂意推銷生長激素。除了宣傳 Protropin 外，基因泰克的銷售代表還要幫助教育家長，幫助他們獲得保險支付。每個矮個兒的孩子背後都有焦灼的一家人。生長激素給他們帶來了希望。給孩子啟動治療是一家人最重要的投資決定之一。看到自己的孩子在經過幾年治療之後終於升至正常身高，家長的感激之情溢於言表。這也往往是銷售代表們最開心的時刻。

在上市頭幾年，生長激素的銷售就遠超預測。到了90年代初，其年銷售額已超過2億美元。其中一個重要原因是「彈性市場」現象。以前市場上只有捐獻生長激素，供不應求、有價無市。僅有的生長激素先可著最嚴重的患者用。兒科醫生看到不嚴重或可治可不治的患者，一般不會開這個藥。一旦重組生長激素上市，供藥源源不斷，醫生不再有限制，能開處方藥的兒童都開了。很多時候，兒童家長會主動找到醫生，要求開生長激素。

10 市場的擴大

一名兒童的hGH治療，一般要持續到13至16歲。與此同時，更多的新的兒童患者也開始接受hGH治療。就像滾雪球一樣，hGH產品銷售逐年上漲。

同時hGH產品的標籤外使用（off-label use）也越來越多。儘管不在FDA 批准的適應症範圍內，很多身材矮小但生長激素分泌正常的兒童也被要求開hGH藥。Protropin 價格不菲，一年的費用約2萬美元，幾年下來累積的費用將近20萬美元。圍繞 Protropin 的財務負擔和標籤外使用一直爭議不斷。

到了1994年，基因泰克的兩種生長激素產品 Protropin（有蛋氨酸）和Nutropin （無蛋氨酸）在美國的年銷售總額達到2.25億美元，相當於禮來的 Humatrope 的全球銷售額，佔生長激素缺陷型兒童美國市場的66%份額。

除了生長激素缺陷型（GHD）兒童，基因泰克又繼續將hGH擴展到新的適應症：

1993年Nutropin獲得FDA批准，用於治療由慢性腎功能不全（CRI）導致生長遲緩的兒童，並在這一適應症上鎖定了孤兒藥認證。這一病症全美每年約有3千例。受CRI影響的兒童也許並沒有生長激素異常，但通過臨床試驗證明補充hGH可以幫助他們增高。

1996年12月，Nutropin又擴展到由特納綜合症（Turner Syndrome, 或TS）引起的身材矮小。特納綜合症只影響女性。患者的每個細胞裡只有一條正常的X染色體，另一條缺失或失去功能。它的發生率約為每2500個出生的女嬰中出現一例。TS患者最明顯的特徵是個子矮，長大後比同齡人平均矮20釐米。TS女孩可以表達GH，但分泌不足。

1997年12月，Nutropin再下一城，獲批治療hGH缺陷型成人。對於成人GHD患者，GH治療不能增高，但可以增加肌肉，減少脂肪，幫助維持正常血糖和血脂水平。

2005年6月，基因泰克又為Nutropin和Nutropin AQ（注射液）申請到了新的適應症：特發性身材矮小 (ISS)。一名兒童，不管有沒有hGH缺陷， 只要個矮（比標準平均身高低兩個標準偏差），都可以歸入此類。

到2005年，基因泰克的hGH在美國拿到5個適應症，超過任何一個競爭產品。

這些新的適應症與生長激素缺陷型兒童要求的劑量有很大不同。生長激素缺陷型需要補充的生長激素峰值在生理濃度附近，每次給藥0.03毫克/每千克體重。而其它適應症則需要藥理濃度，給藥劑量為0.07毫克/每千克體重。也就是說，其它適應症的每個兒童的用藥劑量是每個GHD兒童的2-3倍。成人GHD有效劑量略低於兒童GHD ，但因為成人體重大，用藥量成倍增加。

基因泰克也嘗試在藥的劑型上創新。Nutropin 是凍幹劑，在注射前需要加無菌水溶解，使用不是很方便。1995年12月，基因泰克的生長激素注射液 Nutropin AQ獲批。患者注射前提前從冰箱裡拿出注射裝置稍等一會兒即可使用。從凍幹劑跨越到注射液說起來容易，但做起來需要幾年的科研工作。蛋白在凍幹劑狀態最穩定，一旦在溶液裡就容易發生各種降解反應。要想讓蛋白注射液在冰箱裡18個月保持穩定，科研人員需要研究該蛋白的降解特性，開發出更多的雜質分析手段，試驗不同的溶液輔料。

與另一家生物技術公司 Alkermes 合作，基因泰克從1995年起開始開發微球緩釋型 hGH—— Nutropin Depot， 一次注射可以管半個月或一個月的長效型。Nutropin Depot 於2000年6月被投放市場，但銷售表現不佳，僅過了4年就被基因泰克停止。

2002年年底，基因泰克決定停產 Protropin, 只保留 Nutropin 系列。之後Protropin 的庫存還被陸陸續續提供給患者，直到2004年年底才被賣光。多出一個蛋氨酸的生長激素版本，在經歷了20年的風風雨雨之後，終於偃旗息鼓。

適應症的擴展和新劑型的增加使基因泰克的生長激素產品系列的銷售額在2000-2006期間逐年大幅上漲。2006年，Nutropin 系列的全美銷售額達到峰值——將近3.8億美元。作為參照，同年禮來的 Humatrope 在全美的銷售額達2億美元，全球銷售額近4.2億美元。

hGH銷售上的競爭絕不僅僅發生在這兩家之間。事實上，從1998年起，生長激素的美國市場已從藍海開始變成紅海。（未完待續）

下期預告

「隨著競爭的日益激烈，各公司絞盡腦汁，創造新的競爭優勢。諾和諾德就採取了全新的創新方式。它雖然比基因泰克晚了10年進入美國市場，卻後來居上，入市10年後一躍成為了生長激素的市場領導者。」