75歲男性患者，半年來體重進行性下降，伴隨指甲和頭髮脫落，到底是什麼原因？
病例摘要
■主訴及現病史
患者男性，75歲，進行性體重下降半年入院。
患者無明顯誘因出現體重進行性下降，半年來消瘦25kg，伴食欲不振，無腹痛、腹脹、噁心、嘔吐、便血，無發熱、黃疸、嘔血，無反覆腹瀉、多飲、多食、多尿、血糖升高等，二便正常。
■既往史
患者為木匠工人，否認長期接觸化學藥品、放射性物品等，否認家族性息肉病史。
■體格檢查
患者指甲及頭髮脫落（圖1），手掌和足底色素沉著，口唇、指端無紫紺及色素沉著，皮膚黏膜無黃染，腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，未觸及異常包塊及結節，全腹無壓痛、反跳痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。
圖1：患者指甲及頭髮脫落
■實驗室檢查
血清白蛋白和電解質正常，無貧血和維生素缺乏症。胸部X線和腹部超聲顯像正常。胃鏡示：肥厚性（草莓狀）胃腸炎和十二指腸球炎（圖2），結腸鏡示：從盲腸到乙狀結腸多發炎性和腺瘤性息肉樣改變（圖3），均取材活檢。PET-CT示（圖4）：整個胃腸道氟脫氧葡萄糖F18（FDG）代謝活性增加，暫不考慮腫瘤樣改變。
胃鏡病理顯示：胃小凹樣增生性息肉樣改變，十二指腸固有層水腫，含黏液充填，腸息肉病理示：非典型增生性炎性息肉（詳見圖5）。
圖2：胃鏡示意圖
圖3 結腸鏡示意圖
圖4：PET-CT示意圖
圖5：腸息肉病理
■診治經過
結合患者病史及病檢，診斷考慮Cronkhite-Canada症候群 （Cronkhite-Canada syndrome，CCS），予服用40mg潑尼松龍，使用激素2周後，指甲開始恢復生長，隨後激素逐漸減量至5mg/天維持，幾個月後患者頭髮和指甲完全長回來了，體重增加了6公斤左右。該病例近期發表於《Gut》[1]。
Cronkhite-Canada 症候群
■一種罕見的特發性非遺傳性症候群
Cronkhite-Canada症候群這是一種罕見的非先天性疾病，1955年由美國內科專家Leonard Cronkhite和放射學專家Wilma Canada首次報導[2]，並以其姓氏命名，是一種病因不明、罕見的特發性非遺傳性症候群，與脫髮、甲癬、營養不良、胃腸道炎性息肉病和體重減輕有關，因此，國內也稱為胃腸道息肉-色素沉著-禿髮-指（趾）甲營養不良（萎縮）症候群。
日本學者Goto[3]回顧分析了110例CCS患者，估計其發病率約為1/100萬，以男性及中老年多見。在我國，CCS的男女比例為2.61:1，平均發病年齡53.94歲，主要分布於45-70歲[4]。目前，全球病例報導CCS 500餘例，大部分（75%）來自於日本，國內報告80餘例。
■注意外胚層三聯徵
胃腸道症狀、外胚層三聯徵和胃腸道瀰漫性多發性息肉是本病的主要表現[4,5]。根據初發症狀和體徵可將CCS分為5型：I型（腹瀉型）、II型（味覺減退型）、III型（口腔乾燥型）、IV型（腹部不適型）及V型（毛髮脫落型），以前兩型較為常見[3]。
胃腸道症狀包括慢性腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐等，腹瀉可能與胃腸道息肉、吸收能力下降、腸道細菌失調及免疫力紊亂有關，長期腹瀉可進一步導致慢性貧血、低蛋白水腫、食慾及體重下降等症狀。
CCS患者可出現味覺障礙、低音和口腔乾燥症，味覺障礙可引起口腔黏膜炎、口腔感染及口腔黏膜的其他異常。外胚層改變包括皮膚色素沉著、毛髮脫落、指（趾）甲營養不良，也稱外胚層三聯徵。
色素沉著常累及四肢，也可累及面部、手掌及頸部，多表現為大小不同的棕褐色點片狀色素斑塊。毛髮脫落可累及部分及全部頭髮、眉毛、陰毛、鬍鬚等。指（趾）甲營養不表現為萎縮、失去光澤、脫落或者變脆、開裂等。
實驗室檢查CCS患者可有血紅蛋白降低、低蛋白血症、電解質紊亂、大便潛血陽性等，可能是由於胃腸道吸收不良及慢性失血所致。此外，部分患者的血清抗核抗體、血清IgG4呈陽性，外周血嗜酸粒細胞數增多或比值增高，幽門螺桿菌檢驗陽性，提示CCS可能與自身免疫紊亂有關。
內鏡檢查可見滿布肉眼大小不等、形態不一的無蒂或亞蒂息肉，呈結節狀、草莓狀或不規則形狀，息肉表面充血水腫明顯或伴有出血，以胃、小腸、結直腸多見，而在食管極其罕見，息肉周圍可見黏膜充血水腫、糜爛、皺襞肥厚。
息肉病理類型大多為幼年性或錯構瘤性，也可表現為腺瘤性息肉、鋸齒狀腺瘤或增生性息肉。據報導典型的CCS息肉多為幼年性或錯構瘤性息肉，國內一項83例CCS患者的薈萃分析中[4]，以增生性息肉和腺瘤性息肉最為常見（71%），錯構瘤性息肉較少（10%） 。
CCS的典型組織學改變是：上皮組織完整，固有層水腫伴慢性炎症，嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤，腺體迂曲增生，有的呈囊狀擴張，內充滿富含蛋白質的液體或濃縮的粘液。
■注意與這些胃腸道息肉相鑑別
結合患者症狀、內鏡表現及組織病理特徵可確診。本病主要與以下胃腸道息肉病鑑別：
Peutz jeghers症候群常染色體顯性遺傳，消化道錯構瘤性息肉伴口唇、頰黏膜、皮膚色素沉著，通常發生在30歲之前。
幼年性息肉病：常染色體顯性遺傳，多發生於左半結腸[6]，病理呈幼年性、錯構瘤性息肉，多見於兒童。
家族性腺瘤息肉病：常染色體顯性遺傳，消化道多發性腺瘤性息肉，癌變率高，終生癌變率100 %。其中伴發骨瘤、表皮腫稱為Gardner症候群，伴發中樞神經系統的惡性腫瘤則稱為Turcot's症候群（或稱Crail's症候群）。
Cow-den症候群又稱多發性錯構瘤症候群，10%-50%的病例是家族性，其餘則為單發病例，是發生外、中、內三胚層源性的錯構瘤性腫瘤，以面部小丘疹、口腔黏膜乳突狀瘤、肢端角化症及胃腸道多發性息肉為主要臨床特徵。
增生性息肉症候群：具有家族聚集性，一般見於大於40歲人群，息肉為增生性息肉和鋸齒狀腺瘤，缺乏腸道外臨床表現，癌變一般為右側結腸。
■使用大量激素病情快速緩解
由於目前CCS病因不明，尚無CCS治療指南。寧寒冰等[7]報導一例使用潑尼松龍60mg/d，美沙拉嗪1000mg/tid聯合營養支持等治療，1月後腹瀉和低蛋白血症緩解，複查胃腸鏡顯示升結腸狹窄減輕，回盲部見一巨大佔位，活檢病理顯示為管狀腺瘤。
繼續口服潑尼松龍和美沙拉嗪治療6個月，頭髮和指甲重新生長，色素沉著改善，複查胃腸鏡顯示：胃黏膜皺襞粗大消失，腸道多發息肉數量明顯減少，回盲部隆起消失。隨後，激素每周遞減5mg直至減停，繼續美沙拉嗪1000mg/tid單藥維持治療，患者症狀持續緩解。
王豔麗等人[8]也報導使用大劑量激素病情快速緩解1例。目前國內報導約80餘例，治療以激素、營養支持、維持水電平衡綜合治療為主[8-9]。
CCS易並發胃腸道腫瘤，Watanabe C[10]等對日本383例CCS患者隨訪，胃癌發生率約為10.4%，結腸癌的發生率約為13.3%，提示臨床醫生對治療後病情改善的患者仍需嚴密隨訪。CCS患者在治療後症狀多明顯改善，預後應該較好，遺憾的是據目前報導患者症狀緩解後多自行停藥，依從性差，造成失訪率較高，其病情的轉歸也無法得知[1,4,8]。
要點總結
CCS是以胃腸道症狀、外胚層三聯徵和胃腸道瀰漫性多發性息肉為主要表現的特發性非遺傳性症候群，結合患者症狀、內鏡表現及組織病理特徵可確診，病因不明，尚無統一治療指南規範，目前以激素、營養支持、維持水電平衡綜合治療為主。對於此類病患，除了早期診斷，積極治療之外，應加強隨訪管理，觀察遠期療效及轉歸。
參考文獻：
[1] Hoekstra E, van der Laan J, van der Voorn M. Seventy-five-year-old man with unexplained weight loss and alopecia . doi:10.1136/gutjnl-2019-319013.Gut 2019;0:1–2. doi:10.1136/gutjnl-2019-319013
[2] Cronkhite LW, Canada WJ. Generalized gastrointestinal polyposis; an unusual
syndrome of polyposis, pigmentation, alopecia and onychotrophia. N Engl J Med 1955;252:1011–5.
[3] Goto A. Cronkhite anada syndrome: epidemiological study of 110 cases reported in ,Japan.Nihon Geka llokan, 1995,64(1) :3- 14.
[4] 晃帥恆，李修嶺，張夢婷等.Cronkhite canada症候群83例臨床分析.中國臨床研究，2018,31 (3) :397- 399
[5] 劉爽，遊燕，吳東等，24例Cronkhite-Canada症候群患者的內鏡特點及臨床相關性分析，中華醫學雜誌，2020（20），1562-1566。
[6] 黃美穎，秦海燕，朱蓉，等.126例小兒結腸息肉臨床病理特點及內鏡治療分析.東方食療與保健，2017 (4) :9-10
[7] 賈巧玉，陸文全，王靜雲。Cronkhite-Canada症候群可用皮質類固醇和美沙拉嗓治療後持續緩解: 一個病案報告。
[8] 王豔麗，任孟軍，譚偉，Cronkhite-Canada症候群大劑量激素使用病情快速緩解1例，2017；15（25）205-206.DOI:10.15912/i.cnki.gocm.2017.25.167。
[9] 劉穎嫻，吳東，費貴軍等.12例Cronkhite-Canada症候群患者臨床及病理特點.基礎醫學與臨床，2012,32(11):1349-1352.
[10] Watanabe C,Komoto S,Tomita K,et a1.Endoscopic and clinical evaluation of treatment and prognosis of Cronkhite-Canada syndrome: a Japanese nationwide survey.J Gastroentero1,2016,51 (4):327-336.
Kao K"f, atel JK,ampati V.Cronkhitefianada syndrome:a case report and review of literature. Gastroenterol Res Pract, 2009,2009:619378.
本文首發：醫學界消化肝病頻道
本文作者：陳徐佳
本文審核：楊衛生 景德鎮市第二人民醫院副主任醫師
責任編輯：Mary
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