[HK]康希諾生物-B:海外監管公告

2021-01-20 中國財經信息網

[HK]康希諾生物-B:海外監管公告

時間：2020年04月14日 12:40:21&nbsp中財網

原標題:康希諾生物-B:海外監管公告

康希諾

生物股份

公司

首次公開發行股票並在科創板上市

申請文件第二輪審核問詢函之回復報告

保薦機構（主承銷商）

深圳市福田區中心三路

號卓越時代廣場（二期）北座

二零二零年四月

上海證券交易所：

貴所於

2020

年

月

日出具的上證科審（審核）【

2020

】

號《關於康希諾

生物股份

公司首次公開發行股票並在科創板上市申請文件的審核問詢函》（簡稱「問

詢函」）已收悉，

中信證券

股份有限公司作為保薦人（主承銷商），與發行人、發行

人律師及申報會計師對問詢函所列問題認真進行了逐項落實，現回復如下，請予審

核。

保薦機構對本回復材料中的發行人回復（包括補充披露和說明的事項）進行了

逐項核查，確認並保證其真實、完整、準確。

如無特別說明，本回復報告中的簡稱或名詞的釋義與招股說明書（申報稿）中

的相同。

本回復報告的字體：

黑體：

問詢函所列問題

宋體：

對問詢函所列問題的回覆

楷體：

對招股說明書的引用

楷體加粗：

對招股說明書的修改

問題 1. 關於技術來源..

問題 2. 關於腺病毒載體疫苗技術..

問題 3. 關於發行人產品管線面臨的風險和競爭格局..

問題 4. 關於員工持股平臺及股份支付..

問題 5. 關於研發支出資本化..

問題 6. 關於其他問題..

問題 1. 關於技術來源

根據首輪問詢回復，關於技術出資及公司核心技術來源合法性問題，保薦機構、

發行人律師核查結論意見為「存在糾紛或潛在糾紛的可能性極小」。

請保薦機構、發行人律師重新核查，並就出資技術、對外授權技術、公司核心

技術、使用及對外提供菌種的來源是否合法合規

，是否存在糾紛或潛在糾紛，逐項

重新發表明確意見，說明依據和理由。

回覆：

保薦機構、發行人律師

核查了

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）的學歷證書，核查了發行人實際控制

人籤署的調查表，取得了實際控制人出具的確認函及承諾函，取得了

DONGXU QIU

（邱東旭）配偶

DANZHU XU

與其工作單位籤署的《保密協議》，對

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤在賽諾菲巴斯德任職期間賽諾菲巴斯德外部研發部高級研發經理

杜珩進行了訪談，核查了加拿大律

師事務所

Blaney McMurtry LP

於

020

年

月

日、

020

年

月

日和

020

年

月

日出具的加拿大法律意見，核查了

天元律師

智慧財產權團隊於

019

年

月

日、

020

年

月

日

出具的《關於康希諾

生物股份

公司疫苗產品專利侵權風險分析報告》，網絡查詢了第三屆中國疫苗聚焦峰會

013

的相關情況，核查了發行人與科興控股籤署的

《

關於

PCV

項目的

技術

轉讓協議》

、

《

技

術轉讓協議之

補充

協議》

、

《

關於

PCV

項目

技術

轉讓

變更

協議

書

》

等協議，核查了發

行人與北京華安籤署的

《

關於

肺炎多糖疫苗項目的

技術

轉讓協議》

、《關於

價

肺炎

多糖

疫苗

項目的

技術

轉讓

協議

之補充協議

》，對科興控股和北京華安進行了訪談，核

查了發行人與

McMaster University

籤署的《許可協議》

及補充協議

，對

McMaster

University

進行了訪談，抽查了發行人購買菌種的合同、發票，核查了中國食品藥品

檢定研究院出具的檢驗報告，核查了發行人目前持有的《對外貿易經營者備案登記

表》、《中華人民共和國海關報關單位註冊登記證書》、發行人入境菌種的《出

入境

特殊物品衛生檢疫審批單》，核查了天津仲裁委

員

會、天津市第三中級人民法院出具

的證明，對天津

市第三中級人民法院、

天津市

濱海新區人民法院進行了走訪，通過

登錄中國執行信息公開網（

htp:/zxgk.court.gov.cn/

）、中國裁判文書網

（

htp:/wenshu.court.gov.cn/

）、無訟網站（

htps:/w.itslaw.com/

）等公開網站查詢

實際控制人、發行人關於技術出資、專利和核心技術出資事項的糾紛情況以及發行

人使用或對外提供菌種的糾紛情況。經核查，相關情況如下：

一

、

出資技術的來源是否合法合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

2010

年

月

日，經康希諾有限董事會決議，

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱

濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）將用以出資的專

有技術替換為「肺炎多糖疫苗製備技術」。

發行人成立之初，實際控制人就將出資技術「肺炎多糖疫苗製備技術」以及實

際控制人擁有的其他技術「肺炎球菌表面蛋白

PspA

片段衍生抗原作為疫苗的方法」、

「多糖蛋白結合技術及其在肺炎多糖結合疫苗，

HIB

疫苗和流腦結合疫苗開發生產

中的應用」、「新型鋁佐劑的製備及其應用」全部轉移至發行人使用

。

（一）

四位實際控制人確認出資技術及

其他投入發行人的技術來源合法合規、

不存在糾紛或潛在糾紛

根據實際控制人

XUEFENG YU

（宇學峰）的確認，

XUEFENG YU

（宇學峰）

為南開大學微生物學碩士、麥吉爾大學微生物學專業博士，在

198

年至

209

年期

間歷任賽諾菲巴斯德產品開發部科學家、細菌疫苗開發全球總監、加拿大發酵開發

總監，其工作職責為疫苗產品的上遊開發，主要包括

HSV

疫苗、

HIV

疫苗、肺結核、

中耳炎、沙眼衣原體。根據實際控制人朱濤的確認，朱濤為清華大學生物化工專業

碩士、美國匹茲堡大學化學工程專業博士，美國卡內基梅隆大學博士後，在

206

年

至

208

年期間歷任賽諾菲巴斯德科學家、高級科學家，其工作職責為肺結核、中耳

炎、沙眼衣原體疫苗研發。根據實際控制人

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤的確認，

XUEFENG YU

（宇學峰）於

198

年入職賽諾菲巴斯德（當時公司名稱為

Pasteur

Merieu Conaught, Rhone Poulenc Group

，後被

Aventis

收購，後重組為賽諾菲巴斯德）、

於

209

年離職，自入職距今已有二十多年，朱濤於

206

年入職賽諾菲巴斯德、於

208

年離職，自入職距今已有十多年，因時間久遠其二人不記得

與賽諾菲巴斯德籤

署過任何協議對智慧財產權的歸屬進行了約定，但上次反饋答覆中其二人了解到

DONGXU QIU

（邱東旭）配偶與賽諾菲巴斯德籤署了《保密協議》，該協議的內容

是要求員工不向任何人洩露或者授權他人洩露賽諾菲巴斯德的業務相關的保密信息

或商業秘密，並且在工作期間接觸到與賽諾菲巴斯德業務相關的發現、方法、產品、

改進、配方等的相關智慧財產權歸屬於賽諾菲巴斯德，如果其二人籤署了同樣的《保

密協議》，也不存在洩露《保密協議》約定的保密信息等違反該協議的情形。根據實

際控制人

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤確認，其二人

投入發行人的共有技術「肺

炎球菌表面蛋白

PspA

片段衍生抗原作為疫苗的方法」、四人共有技術「肺炎多糖疫

苗製備技術」應用領域為肺炎疫苗領域，主要對應產品為肺炎多糖和肺炎多糖結合

兩類疫苗，其二人在賽諾菲巴斯德任職期間，未曾參與肺炎疫苗研發方面的相關工

作，也未曾作為發明人申請

與肺炎疫苗有

關

的

專利。

根據實際控制人

DONGXU QIU

（邱東旭）的確認，

DONGXU QIU

（邱東旭）

為北京醫科大學（現北京大學醫學部）藥學專業博士，德國

Konstanz

大學化學工程

專業博士後，加拿大蒙特婁大學博士後

，

在其專有技術「多糖蛋白結合技術及其

在肺炎多糖結合疫苗，

HIB

疫苗和流腦結合疫苗開發生產中的應用」和四人共有技

術「肺炎多糖疫苗製備技術」投入發行人前近二十多年，其未在疫苗企業工作，主

要工作職責為融資相關，不涉及疫苗類產品的相關研究工作，其亦未與前工作單位

籤署競業禁止或保密等協議或條款。

根據實際控制人

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）的確認，

HELEN HUIHUA

MAO

（毛慧華）為中國科學院化學工程專業博士，加拿大滑鐵盧大學博士後。

201

年至

205

年，任美國惠氏製藥公司質量管理總監，主要負責小

分子藥物研發質量控

制；

206

年至

201

年

，任

Endo Pharmaceuticals Inc.

全球質量管理總監，主要負責小

分子藥物研發質量控制

，

在其專有技術「新型鋁佐劑的製備及其應用」和四人共有

技術「肺炎多糖疫苗製備技術」投入發行人前，其主要工作職責為小分子藥物研發

質量控制，不涉及疫苗類產品的相關研究工作，其亦未與前工作單位籤署競業禁止

或保密等協議或條款。

根據實際控制人

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）的確認，其投入發行人的

專有技術來源於其自身

長期學習與研究積累，獨立自主研發，不屬於執行其他單位的任務或者主要是利用

其他單位的物質技術條件所完成的技術創造，該

等

非專利技術不屬於職務發明創造，

擁有相關技術的完整且無負擔的所有權，該

等

非專利技術不存在來源、授權、許可

等方面的權屬糾紛或潛在權屬糾紛。

（二）

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤在賽諾菲巴斯德的前同事確認其與賽諾

菲巴斯德應不存在糾紛或潛在糾紛

根據

保薦機構、發行人律師

對

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤在賽諾菲巴斯德

任職期間，賽諾菲巴斯德外部研發部的高級研發經理杜珩（杜珩

在賽諾菲巴斯德的

工作期間為：

205

年

月至

2017

年

月）的訪談，其確認：（

）

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤在賽諾菲巴斯德工作期間，

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤未參

與過肺炎疫苗研發方面的相關工作

，

且截至目前賽諾菲巴斯德未有任何肺炎結合疫

苗

上市

；（

）其在賽諾菲巴斯德主要負責研發的外部合作，在賽諾菲巴斯德工作期

間其和其上級曾經代表賽諾菲巴斯德多次與

發行人

洽談合作事宜，賽諾菲巴斯德知

悉

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤創辦康希諾有限的情況，亦知悉發行人疫苗管線

情況，包括

MCV2

、

MCV4

、

DTcP

、

PBPV

和

PCV13

；

（

）賽諾菲巴斯德沒有對

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤或

發行人

提出過任何異議或者主張；（

）據其所知，

發行人、

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤與賽諾菲巴斯德沒有糾紛或潛在糾紛。

（三）

賽諾菲巴斯德此前知道或者應當知道發行人的產品管線情況，發行人、

實際控制人未收到賽諾菲巴斯德的任何異議或主張

根據四位實際控制人和發行人的確認：自

2010

年起發行人董事長、總經理及實

際控制人

XUEFENG YU

（宇學峰）即與賽諾菲巴斯德有過溝通，賽諾菲巴斯德知悉

XUEFENG YU

（

宇學峰）創立公司；

2013

年，

XUEFENG YU

（宇學峰）代表發行

人與賽諾菲巴斯德的醫學總監（

Medical Director

）、亞太區臨床研發總監（

Regional

Director Clinical Development

）共同出席了第三屆中國疫苗聚焦峰會

013

，在該峰會

上，

XUEFENG YU

（宇學峰）作為發言嘉賓介紹了發行人的產品管線等情況

；發行

人於

019

年

月

日在香港聯交所上市，公告披露的相關申請文件中披露

了

發行

人的產品管線等情況；

截至目前，實際控制人和發行人均未收到賽諾菲巴斯德對實

際控

制人出資或投入到公司的技術以及公司擁有的技術、專利等提出任何關於知識

產權方面的質疑、警告、異議、反對、要求、訴訟、索賠等，亦未收到賽諾菲巴斯

德的律師對其提出任何的主張或其他權利要求。

（四）

加拿大律師關於實際控制人投入發行人的技術不存在糾紛或潛在糾紛的

意見

加拿大律師事務所

Blaney McMurtry LP

於

2020

年

月

日就實際控制人投入

發行人的技術出具如下法律意見

：

（

）

加拿大專利法並沒有關於職務發明專利權歸屬的法律規定，依據加拿大司

法判例，職務發明的專利權一般歸僱員享有，除非僱員與僱主間明確約定該發明歸

僱主享有或僱員為該發明而受到聘用。

由於

DONGXU QIU

（邱東旭）和

HELEN

HUIHUA MAO

（毛慧華）在相關技術投入發行人前的工作不涉及疫苗類產品的相關

研究工作，且確認沒有與僱主籤署相關協議，其投入發行人的技術

在加拿大

不涉及

職務發明的問題

；

如果

XUEFENG YU

（宇學峰）和朱濤籤署了《保密協議》，約定

在工作期間接觸到與賽諾菲巴斯德業務相關的發現、方法、產品、改進

、配方等的

相關智慧財產權歸屬於賽諾菲巴斯德，由於其二人投入發行人的技術與賽諾菲巴斯德

的技術之間存在差異，賽諾菲巴斯德對該等技術沒有法律主張，

YUEFENG YU

（宇

學峰）和朱濤投入發行人的技術不涉及職務發明的問題，

該等

技術

不存在糾紛或潛

在糾紛，

賽諾菲巴斯德沒有理由對

YUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤或發行人提出任

何權利要求。

（

）

由於加拿大法律規定的

合同訴訟時效

為

兩年

，

如果

XUEFENG YU

（宇學

峰）、朱濤與其僱主籤署過相關《保密協議》

，自其

離職之日起算訴訟時效已

經屆滿

，

賽諾菲巴斯德

因

XUEFENG

（宇學峰）、朱濤

違約而

提起

的

訴訟

會因

訴訟時效

已

屆滿

而被法院禁止

。

（

）

對於

專利申請人為賽諾菲巴斯德

、

關鍵詞「

pneumonia

（肺炎）

」

作為

檢索

條件檢索

得到

的

項

專利家族，

四名實際控制人均不是這些專利的發明人，

實際控

制人投入到發行人的技術與前述發明無關

；

賽諾菲巴斯德

於

017

年提出

關於肺炎多

糖

結合

技術產品（

公開

號：

WO2019152921A1

）

的申請

，當時

XUEFENG YU

（宇學

峰）、朱濤已從賽諾菲巴斯德離職約

年

；

其他

項專利家族與發行人技術存在差異

且僅有一項專利（

公開

號：

WO201071986A1

）在加拿大被授權；

因此賽諾菲巴斯

德如以專利

侵權

為由對發行人、

XUEFENG YU

（宇學峰）或朱濤提起訴訟，

賽諾菲

巴斯德不會勝訴（

prevail

）

。

根據加拿大律師事務所

Blaney McMurtry LP

出具的法律意見，發行人、

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）和

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）在加拿大聯邦法院及大多倫多地區（約克市、杜倫市、皮爾市、荷頓市、

多倫多市，依據慣例，訴訟通常發生於當事人一方住所地，

XUEFENG YU

（宇學峰）、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）三人在加拿大的住所

均位於此）沒有任何涉訴情況。

（五）

發行人律師

關於出資技術及其他投入發行人的技術在中國境內不存在

糾紛或潛在糾紛的核查情況

根據

天元

智慧財產權團隊於

020

年

月

日出具的《關於康希諾

生物股份

公司疫

苗產品專利侵權風險分析報告》：（

）

天元

智慧財產權律師通過國家知識產權局專利檢

索系統以專利申請人為賽諾菲巴斯德

/Sanofi Pasteur

、專利申請說明書中具有關鍵詞

「

pneumonia

（肺炎）

」

檢索條件進行檢索，共檢索出

個專利家族，其中賽諾菲巴

斯德於

2017

年

月

日申請名為「

Multivalent Pneumococal Polysacharide

protein

Conjugate composition

（

多價肺炎球菌多糖

蛋白結合物

）

」

專利家族，

2017

年

月

日之前未見與

PCV

相關的專利申請；其他四個專利家族顯示賽諾菲巴斯德的肺炎研

究方向為選用免疫原性多肽，例如

PhtD

、

PhtE

、

PcpA

、

LytB

，與發行人的肺炎疫苗

技術方案存在差異；（

）四名實際控制人均不是

前述五個

專利

家族

的發明人，實際

控制人投入到發行人的

四項專有

技術與前述

五個專利家族

無關；（

）

尚

未發現發行

人提供的

Ad5

EBOV

、

MCV2

、

MCV4

、

DTcP

、

Ad5Ag85A

（

）、

PCV13

、

PBPV

產品信息侵犯中國大陸地區專利權的風險，在中國大陸地區為生產經營目的製造、

銷售、許諾銷售、使用、進口前述產品，不存在專利侵權風險。

因此賽諾菲巴斯德

如以

XUEFENG YU

（宇學峰）

、朱濤利用其在賽諾菲巴斯德工作期間完成的職務發

明在

發行人

提出專利申請侵犯其專利申請權為由對

發行人

、

XUEFENG YU

（宇學峰）

或朱濤提起訴訟，無勝訴可能性。

根據天津仲裁委

員

會出具的文件，自

016

年

月

日起至

019

年

月

日，

發行人、

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA

MAO

（毛慧華）在該會不存在尚未了結仲裁案件的情形。

根據對天津市第三中級人民法院的走訪及該院出具的證明，自

019

年

月

日

至

019

年

月

日，發行人、

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）在該院未有訴訟及執行案件情況記載。

經

發行人律師

對天津市濱海新區人民法院

的走訪，並根據

發行人律師

對中國執

行信息公開網（

htp:/zxgk.court.gov.cn/

）、中國裁判文書網（

htp:/wenshu.court.gov.cn/

）、

無訟網站（

htps:/w.itslaw.com/

）等公開網站的查詢，發行人、

XUEFENG YU

（宇

學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）均不存

在相關專有技術的訴訟。

綜上，四項專有技術不存在也沒有即將發生或預測可能發生的相關爭議、訴訟

或仲裁程序。

（六）

實際控制人已出具承諾連帶承擔全部

法律糾紛

風險

四位實際控制人已於

2020

年

月

日出具承諾函，承諾

如因其出資或投入至公

司的「肺炎多糖疫苗製備技術」、「肺炎球菌表面蛋白

PspA

片段衍生抗原作為疫苗的

方法」、「多糖蛋白結合技術及其在肺炎多糖結合疫苗，

HIB

疫苗和流腦結合疫苗開

發生產中的應用」與「新型鋁佐劑的製備及其應用」存在智慧財產權歸屬等法律問題

瑕疵而發生訴訟、仲裁或糾紛等法律風險而給發行人造成任何損失、損害，該等損

失、損害等風險全部由實際控制人連帶承擔。

綜上，

保薦機構、發行人律師

認為，四位實際控制人所出資

的技術「肺炎多糖

疫苗製備技術」來源合法合規，不存在糾紛

或

潛在糾紛。

二

、

對外授權技術的來源是否合法合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

（一）

對外授權技術的來源

209

年

月、

209

年

月、

201

年

月，康希諾有限與科興控股籤署相關協

議，約定

康希諾

有限轉讓

給

科興

控股

肺炎球菌

結合疫苗

（載體為

白喉

CRM197

蛋白）

的

相關技術

。

2015

年

月，發行人與科興控股籤署《關於

項目技術轉讓變更協

議書》，約定雙方將關於

PCV

項目合作方式由技術轉讓變更為技術許可，雙方均有

權使用

PCV

項目技術自行研發肺炎球菌結合疫苗產品。

年

月

，

康希諾有限與北京華

安籤訂

《關於肺炎多糖疫苗項目的技術

轉

讓協議

》

，

約定由

康希諾

轉讓

給

北京華安

肺炎球菌多糖疫苗

相關的

技術

。

公司將

肺炎球菌結合疫苗（載體為

白喉

CRM197

蛋白）的生產技術許可科興控

股

、

將肺炎多糖疫苗的生產技術轉讓給北京華安，

前

述

兩項

技術均來源於實際控制

人

XUEFENG YU

（宇學峰）、朱濤、

DONGXU QIU

（邱東旭）、

HELEN HUIHUA MAO

（毛慧華）出資的專有技術「肺炎多糖疫苗製備技術」。

（二）

對外授權技術的來源是否合法合

規、是否存在糾紛或潛在糾紛

如本回復報告

「一、《問詢函》審核問詢問題

」之「

（一）出資技術是否合法

合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

」部分所述，

保薦機構、發行人律師認為

，

對外授

權技術的

來源

合法合規，不存在糾紛

或

潛在糾紛

。

三

、

核心技術的來源是否合法合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

（一）

核心技術的來源

公司

的核心技術主要包括多糖蛋白結合技術平臺、蛋白結構設計和重組技術平

臺、製劑技術平臺和腺病毒載體疫苗技術平臺，

公司

的核心技術系公司實際

控制人

及研發團隊逐步建立而成的，包括在通用技術或底層技術基礎上進行創新從而形成

的專有技術、專業知識及多年積累的工作經驗以及行業通用技術、研究報告及文獻

等資料。

公司

的核心技術平臺中的多糖蛋白結合技術平臺、蛋

白結構設計和重組平臺、

製劑技術平臺來源於實際控制人於公司成立之初投入的四項專有技術「肺炎球菌表

面蛋白

PspA

片段衍生抗原作為疫苗的方法」、「多糖蛋白結合技術及其在肺炎多糖結

合疫苗，

HIB

疫苗和流腦結合疫苗開發生產中的應用」、「肺炎多糖疫苗製備技術」

與「新型鋁佐劑的製備及其應用」。發行人在前述四項專有技術的基礎上

，經過十餘

年鑽研，不斷進行技術優化、改造而形成了目前的核心技術平臺中的多糖蛋白結合

技術平臺、蛋白結構設計和重組平臺、製劑技術平臺。

公司的

腺病毒載體疫苗技術平臺主要涵蓋了腺病毒種庫建立技術、腺病毒載

體發酵技術、載體純化技術以及相應的分析檢測技術。發行人基於廣泛且公開的腺

病毒載體技術知識的積累，結合發行人的現有技術以及疫苗開發經驗，建立起了發

行人自主擁有的專有技術腺病毒載體疫苗技術。在對腺病毒載體相關知識持續不斷

進行學習鑽研的基礎之上，發行人於

年

月和

019

年

月與

McMaster

University

籤署了關於

結核病加強疫苗

（

5Ag85A

）的獨家許可協議

及補充協議

，

在該產品的研發過程中，發行人進一步充實了自有的腺病毒載體疫苗技術平臺。

（二）

核心技術的來源是否合法合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

如本回復報告「一、《問詢函》審核問詢問題

」之「

（一）出資技術是否合法

合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

」部分所述，

四位實際控制人投入發行人四項專有

技術來源合法合規，不存在糾紛

或

潛在糾紛

。

根據發行人的確認並經保薦機構、發行人律師對

McMaster University

的訪談，

在相關協議約定的期限內，發行人可以穩定行使相關協議項下的相關權利，康希諾

與

McMaster University

不存在糾紛或潛在糾紛。

綜上，發行人核心技術的來源合法合規，不存在糾紛

或

潛在糾紛

。

四

、

使用和對外提供菌種的來源是否合法合規，是否存在糾紛或潛在糾紛

（一）發行人使用菌種的來源

是否

合法合規，

是否存

在糾紛或潛在糾紛

根據發行人的確認並經保薦機構、發行人律師核查，發行人使用的菌種來源於

自行

研發

或對境內外採購，境內採購來源於中國食品藥品檢定研究院，境外採購來

源於美國模式培養物寄存庫（

ATC

）。

根據國家藥品監督管理局官網介紹，中國食品藥品檢定研究院為國家藥品監督

管理局的直屬單位，其負責生產用菌毒種、細胞株的檢定工作，並承擔醫用標準菌

毒種、細胞株的分發和管理工作。因此，發行人從中國食品藥品檢定研究院購買菌

種符合要求。

根據《出入境特殊物品衛生檢疫管理規定》的相關規定，入境微生物需要取得

直屬海關籤發的《出

入境特殊物品衛生檢疫審批單》，受理報檢的海關應對入境微

生物的名稱、成分、批號、規格、數量、有效期、運輸儲存條件、輸入國和生產廠

家等項目是否與《出

入境特殊物品衛生檢疫審批單》的內容相符實施現場查驗。

根據

保薦機構、發行人律師

核查，發行人目前持有備案登記表編號為

259287

的《對外貿易經營者備案登記表》及海關註冊編碼為

207230147

的《中華人民共和

國海關報關單位註冊登記證書》，企業經營類別為進出口貨物收發貨人。根據發行人

提供的資料並經發行人確認，發行人入境菌種均取得了海關主管部門出具的

《出

入

境特殊物品衛生檢疫審批單》。因此，發行人從美國模式培養物集存庫（

ATC

）購

買菌種履行了相關手續，取得了主管部門的批准。

根據發行人提供的檢驗報告並經發

行人確認，發行人在境內進入臨床試驗階段

疫苗中涉及檢定菌種的疫苗產品為

CV2

、

MCV4

、

DTcP

、

PCV13

、

PBPV

，該等

疫苗的種子批系統已經由

中國食品藥品檢定研究院出具了符合規定的檢驗報告，驗

明了原始種子的來源

。

根據中華人民共和國天津海關出具的證明，

016

年

月

日至

019

年

月

日期間，未發現發行人存在因違反海關法律、法規而被該關行政處罰的記錄。

根據天津市濱海新區市場和質量監督管理局開發區分局於

018

年

月

日出具

的證明，發行人

自

015

年

月

日至該證明出具之日止，嚴格遵守國家藥品生

產管

理相關的法律、法規及規範性文件要求，不存在日常生產經營過程中違反國家和

地方相關的藥品監督管理法律法規而受到該局行政處罰的情形。根據天津市藥品監

督管理局

1出具的證明，發行人自

016

年

月

獲得

《藥品生產許可證》

至

2020

年

月

日

未因違反藥品監管有關規定受到行政處罰。

1根據

018

年

月《

深化黨和國家機構改革方案

》，

組建國家藥品監督管理局，由國家市場監督管理總局管理，

主要職責是負責藥品、化妝品、醫療器械的註冊並實施監督管理。

根據天津仲裁委

員

會出具的文件

，

自

2016

年

月

日起至

2019

年

月

日

，

發行人在該會不存在尚未了結仲裁案件的情形。

根據對天津市第三中級人民法院的走訪及該院出具的證明，自

019

年

月

日

至

019

年

月

日，發行人在該院未有訴訟及執行案件情況記載。

經

保薦機構

及

發行人律師

對天津市濱海新區人民法院的走訪，並根據中國執行

信息公開網（

htp:/zxgk.court.gov.cn/

）、中國裁判文書網（

htp:/wenshu.court.gov.cn/

）、

無訟網站（

htps:/w.itslaw.com/

）等公開網站的查詢，發行人不存在關於

其所

使用

菌種的來源

方面的

糾紛

。

綜上，

保薦機構、發行人律師

認為，公司使用菌種的來源合法合規，不存在相

關的糾紛

或

潛在糾紛。

（二）

發行人

對外提供菌種的來源是否合法合規

，是否存在糾紛或潛在糾紛

根據發行人的確認及保薦機構、發行人律師核查，發行人不存在對外提供菌種

的情形，具體如下

：

根據

康希諾有限於

209

年

月

日與北京華安籤署的《關於肺炎多糖疫苗項

目的技術轉讓協議》，北京華安應提供所有的肺炎球菌多糖研究與生產用菌株，並提

供文件證明上述菌株的來源。根據發行人的確認，北京華安按照協議的約定自行對

外採購相關菌

株

，發行人沒有向北京華安提供相關菌種

。

根據

康希諾有限於

209

年

月

日與科興控股籤署的《關於

PCV

項目的技術

轉讓協議》，科興控股應提供所有的肺炎球菌多糖研究與生產

用菌株，康希諾有限應

提供符合相關要求的用於載體蛋白生產的菌株來源

，

科興控股基於康希諾提供的菌

株來源取得菌株後按照協議約定向康希諾支付首期費用。根據前述約定及發行人的

確認，發行人在前述協議項下的義務為向科興控股提供載體菌株的獲取來源，科興

控股根據發行人提供的來源自行取得相關菌株，發行人並沒有向科興控股提供相關

菌種

。

北京華安的肺炎球菌多糖疫苗於

2017

年

月獲得臨床試驗批件，

經保薦機構、

發行人律師對北京華安的訪談，北京華安確認發行人與北京華安之間籤署的相關協

議真實、有效且會繼續執行，不存在糾紛。

發行人已向

科興控股提供了載體菌株的獲取來源，科興控股按照協議約定分別

於

2010

年

月、

2010

年

月向康希諾支付完成第一筆、第二筆款項，科興控股為

納斯達克

上市公司，其

2010

年度至

2018

年度報告中均披露了與發行人之間的技術

許可相關內容，科興控股肺炎多糖結合疫苗於

2015

年

月獲得臨床試驗批件，

經保

薦機構、發行人律師對科興控股的訪談，科興控股確認發行人與科興控股之間籤署

的相關協議有效且在執行，未發現重大法律風險。

根據天津仲裁委

員

會出具的文件，自

2016

年

月

日起至

2019

年

月

日，

發行人在該會不存在尚未了

結仲裁案件的情形。

根據對天津市第三中級人民法院的走訪及該院出具的證明，自

2019

年

月

日

至

2019

年

月

日，發行人在該院未有訴訟及執行案件情況記載。

經保薦機構、發行人律師對天津市濱海新區人民法院的走訪，並根據保薦機構、

發行人律師對中國執行信息公開網（

htp:/zxgk.court.gov.cn/

）、中國裁判文書網

（

htp:/wenshu.court.gov.cn/

）、無訟網站（

htps:/w.itslaw.com/

）等公開網站的查

詢，發行人不存在關於對外提供菌種的來源方面的糾紛

。

綜上，

保薦機構、發行人律師

認為，公司不存在對外提供菌種的情形，不存在

相關的糾紛

或

潛在糾紛

。

問題 2. 關於腺病毒載體疫苗技術

招股書披露，基於腺病毒載體疫苗技術是發行人核心技術平臺之一，公司運用

此技術開發了伊波拉病毒病疫苗。公司的腺病毒載體技術亦適用於結核病加強疫苗、

重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）和其他在研疫苗。

請發行人說明並擇要披露：（

）目前疫苗開發存在不同的技術，包括滅活疫苗、

重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、

DNA

疫苗和

mRNA

疫苗等，請說明目前主流技術

分別對於哪類疫苗有比較優勢；發行人擁有的病毒載體疫苗技術的相對優勢和劣勢

是什麼；國內外疫苗行業的技術發展趨勢是什麼；（

）公司的病毒載體疫苗採用的

是腺病毒作為載體，並基於該技術開發了伊波拉病毒病疫苗

Ad5

EBOV

；默沙東的

VSV

EBOV

疫苗已在歐盟和

FDA

獲批，採用的是

VSV

水皰性口炎病毒，請說明

使用不同病毒載體開發同一種疫苗，對疫苗的有效性、安全性、接種次數、保護期

限等方面的影響；發行人擁有的腺病毒載體的核心優勢和劣勢是什麼；（

）不同重

組新型冠狀病毒疫苗的研發

也採用了不同的技術，包括公司的腺病毒載體疫苗技術，

也包括

mRNA

技術等。請說明不同的技術方式對於開發新型冠狀病毒疫苗的差異

比較；（

）發行人與加拿大

McMaster University

分別於

201

年

月和

2019

年

月籤訂了合作協議。加拿大

McMaster University

授權公司開發結核病加強疫苗

（

Ad5Ag85A

）的技術中，包括腺病毒載體疫苗的生產技術。請說明上述加拿大授

權的技術僅適用於結核病加強疫苗，或是也可用於其他疫苗開發的腺病毒載體技術；

該腺病毒載體技術與發行

人自身的腺病毒載體疫苗技術的關係。

回覆：

一、請發行人說明並擇要披露：

（一）目前疫苗開發存在不同的技術，包括滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載

體疫苗、

DNA

疫苗和

mRNA

疫苗等，請說明目前主流技術分別對於哪類疫苗有比

較優勢；發行人擁有的病毒載體疫苗技術的相對優勢和劣勢是什麼；國內外疫苗行

業的技術發展趨勢是什麼；

回覆：

1、不同疫苗技術的介紹和優勢比較

目前疫苗開發的不同技術主要包括：滅活疫苗、減毒疫苗、重組蛋白疫苗、

病毒載體疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗。

不同疫苗的介紹、優劣勢和主要產品發行人已在招股說明書「第六節業務和

技術」之「二、發行人所處行業基本情況」之「（三）公司所處行業基本情況及

發展概況」補充披露如下：

「

目前疫苗開發的不同技術主要包括：滅活疫苗、減毒疫苗、重組蛋白疫苗、

病毒載體疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗。不同疫苗的介紹、優劣勢和主要產品如下

表所示：

疫苗種類

技術簡介

優勢

劣勢

主要疫苗代表

滅活疫苗

用物理化學方法將具有感染性的完整的

病原體滅活，使其失去傳染性，但保留抗

原性；由完整病毒組成，其致病性喪失仍

然保持病毒的全部或部分免疫原性，接種

後病毒抗原可以刺激機體產生免疫應答，

達到保護作用

疫苗研發的最直接方式，

已經用於多種批准的人

用疫苗；生產工藝成熟；

穩定性高，抗原性強

滅活全病毒含有所有的抗原組

分，部分組分可能會產生副反應；

部分活病毒培養要求在

級生物

安全條件下進行，產能會受到限

制；滅活工藝的要求高，需要完

全避免活毒的致病性；抗原組分

多，抗原

表位完整性確認和表徵

的難度高

流感滅活疫苗（

IIV

）

、

脊

髓

灰質炎滅活疫苗

減毒疫苗

是指

病原體

經過各種處理後，發生

變異

，

毒性

減弱，但仍保留其免疫原性。將其接

種到身體內，不會引起疾病的發生，但病

原體可在機體內生長繁殖，引發機體免疫

反應，起到獲得長期或終生保護的作用

誘導體液免疫和細胞免

疫；弱毒性的病原體可在

機體內繁殖，因此減毒疫

苗可在機體內長時間起

作用、誘導較強的免疫反

應；無需添加佐劑；可能

引起水平傳播，免疫效果

好；成本較低

具有一定殘餘毒力，毒性逆轉可

能誘發疾病；減毒株的改造或者

篩選，時間長，工作量大；

活

生

物製劑，可能造成環境汙染、從

而引發交叉感染；儲存和運輸要

求高

麻疹減毒活疫苗、腮腺炎減

毒活疫苗、風疹減毒活疫

苗、水痘減毒活疫苗、輪狀

病毒減毒活疫苗

重組蛋白疫苗

（組分疫苗）

將保護性抗原基因在真核細胞或者原核

細胞體系中表達，並將其產生的蛋白抗原

純化後製成疫苗

無需操作具有感染性的

病毒，安全性高，產量高，

穩定性好；可利用佐劑提

高免疫原性

免疫原性較弱，需使用佐劑，或

者構建多蛋白的融合抗原；部分

抗原的表達量低，生產工藝複雜

重組B型肝炎疫苗、重組

HPV

疫苗、重組戊型肝炎疫

苗

、組分百白破疫苗

病毒載體疫苗

將目標抗原基因重組插入至病毒載體中，

目標基因可隨病毒載體進入人體進行表

達，進而誘發免疫保護作用

無需操作具有感染性的

病毒；可誘發細胞免疫，

載體可發揮佐劑效應增

強免疫效果

體內可能存在預存免疫，預存免

疫會對接種效果產生一定影響

重組伊波拉病毒病疫苗（

軍

事科學院軍事醫學研究院

生物工程研究所與康希諾

共同研發的

Ad5

EBOV

，默

沙東

VSV

EBOV

）

DNA

疫苗

將目標抗原基因克隆到質粒上，再將重組

質粒直接注入到體內，在宿主細胞內表達

目標蛋白，激發機體產生免疫反應

生產周期短；沒有感染

性，不需要操作具有感染

性的病毒，只將編碼目標

蛋白質的基因插入表達

載體，純化質粒即可；易

DNA

進入細胞的效率低，需要通過

細胞膜和核膜才能發揮作用，有

潛在的基因重組可能性；有效性

待驗證，即這種疫苗進入體內有

沒有足夠的誘導保護免疫的能力

無上市產品

於放大，生產成本低；熱

穩定性好

mRNA

疫苗

體外合成編碼目標抗原的

mRNA

序列，這

些

mRNA

免疫機體後進入宿主細胞，並表

達目標抗原，後者激發機體產生免疫反

應；

mRNA

疫苗不需要進入細胞核，而只

要到達細胞質就可以直接進行蛋白合成，

合成的蛋白質如果能刺激免疫應答就是

有效的疫苗

生產工藝簡單，速度快，

沒有感染性，不需要操作

具有感染性的病毒，不會

整合至宿主基因組內

mRNA

穩定性差，進入細胞的效率

低；目前無已獲批的該類型疫苗

產品；轉錄合成

mRNA

的

技術難度

較大

無上市產品

」

2、公司擁有的病毒載體疫苗技術的相對優勢和劣勢

腺病毒載體疫苗生產技術平臺是一種基於以極弱致病力的腺病毒做為

疫苗

呈遞的載體，將特定抗原引入人體免疫系統，使引入的抗原在人體內表達，刺激

免疫系統形成對特定疾病的免疫保護的技術。

病毒載體疫苗技術的相對優勢如下：

、技術體系完整：建立了關鍵生產工藝和分析技術，涵蓋毒種庫的建立和

檢測放行，腺病毒載體疫苗的發酵和純化，腺病毒載體疫苗的質量標準以及分析

方法等。

、

擁有易於

放大的生產工藝

：擁有高密度培養的生產技術，可高滴度表達。

、擁有可於

℃穩定保存的製劑技術：國內外腺病毒載體疫苗多在

℃

保存，公司開發了可於

℃穩定保存的製劑技術，該技術已經用於重組伊波拉

病毒病疫苗的開發，該疫苗目前已經上市。

、腺病毒可以容納較長的外源基因，並能同時表達多個基因，是首個可在

同一細胞株或組織中表達多個基因的表達系統；

腺

病毒

載體疫苗

技術的相對劣勢如下：

如果

人體存在較高的抗

型腺病毒的抗體，預存免疫可能會影響疫苗的效果

（即

人體

曾經已受到

感染

，當

腺病毒

再次

進入

人體內

，

身體內

的

腺病毒抗體會攻

擊載體，

從而

影響

疫苗效果

）

；為了解決該劣勢，公司

通過

調整劑量、改變免疫

途徑或增加接種

次數

等

方式

開發腺病毒載體疫苗，上述方法

可有效的克服預存免

疫對

疫苗的影響。

3、國內外疫苗行業的技術發展趨勢

疫苗技術代際的跨越需要多學科的發展和支持，一般需要

年的時間完

成積累，一代技術從逐漸成熟到使用

並推動

疫苗上市或產品再次升級至少需要

年時間。且技術的升級和跨越，僅代表有更多新技術的疫苗產品出現，並

不會全部替代其他的技術。

世紀

年代到

世紀

年代完成細菌滅活

疫苗

和病毒減毒疫苗的製備，

是滅活疫苗技術發展成熟期。

世紀

年代完成了病毒從動物體內至體外細

胞培養的技術積累，

為減毒疫苗的開發打下了堅實的基礎，

實現了病毒疫苗的工

業化生產；

年代超速離心和色譜層析技術的發展為多糖

和

蛋白結合技術奠

定了基礎，多糖組分疫苗

和

蛋白組分疫苗相繼上市。

年代

DNA

重組技術出現，

促使

基因重組疫苗

技術發展

；

年代多聯疫苗上市

；

年末

多糖蛋白結合疫苗

陸續

上市。雖然疫苗

在

百年

的發展

歷程中經歷了數次技術更新，

疫苗

行業

一直朝

著

更安全、

穩定

、有效的方向發展，但

由於

各類

疫苗產能產量的限制

、疫苗

的技

術水平

、

疫苗

企業研發前期各自的技術研發積累

、

不同疾病預防路徑的不同等多

種因素，

目前全球

創新

疫苗品種中，

滅活

疫苗、減毒疫苗

、組分疫苗、基

因重組

疫苗和結合

疫苗等

各類

疫苗在全球發達國家和地區仍

佔

有領先的市場份額

。

（二）公司的病毒載體疫苗採用的是腺病毒作為載體，並基於該技術開發了

伊波拉病毒病疫苗

Ad5

EBOV

；默沙東的

VSV

EBOV

疫苗已在歐盟和

FDA

獲批，採用的是

VSV

水皰性口炎病毒，請說明使用不同病毒載體開發同一種疫

苗，對疫苗的有效性、安全性、接種次數、保護期限等方面的影響；發行人擁有

的腺病毒載體的核心優勢和劣勢是什麼；

回覆：

同一疫苗產品採用不同的技術路徑或不同的病毒載體進行開發是較為常見

的做法，如

疫苗，目前上市的產品中有昆蟲細胞表達系統，真核表達系統

以及原核表達系統。目前常規使用的病毒載體有人

型腺病毒載體，黑猩腺病

毒載體以及

VSV

水皰性口炎病毒

載體

等。一般情況，採用何種病毒載體主要取

決於各產品廠商前期的技術積累，或者技術優勢。

針對伊波拉疫苗，公司採用腺病毒載體，默沙東採用

水皰性口炎病毒

。

在

有效性和安全性方面

，通過

公司

EBOV

與

默沙東

VSV

EBOV

的

保護性比

較研究，

將

Ad5

EBOV

臨床試驗（

期、

期以及

期臨床試驗）血清抗體滴

度與默沙東其中一個

VSV

EBOV I

期試

驗進行了比較

分析

，得出

這兩種病毒載體

疫苗的有效性

和安全性相當，都可以提供足夠好的保護作用。

具體對比

結果

如

下

：

接種疫苗

天后

Ad5

EBOV

的

抗體

EC90 GMT

及血清陽轉率

試驗

場地

劑量

受試者

數目

EC90GMT

血清陽轉

率（

EC90

≥

）

療效率

（

EC90

≥

）

隨機、雙

盲、安慰劑

對照、

期

試驗

中國

台州

安慰劑

4.0*10

個病毒

顆粒

683

95%

65%

1.6*10

個病毒

顆粒

1,306

10%

95%

單中心，開

放標籤，

期臨床試

驗

中國

杭州

8.0*10

個病毒

顆粒

1,919

10%

96.67%

1.6*10

個病毒

顆粒

1,685

10%

96.7%

單中心，隨

機，雙盲，

安慰劑對

照，

期試

驗

塞拉

利昂

安慰劑

125

3.20%

8.0*10

個病毒

顆粒

123

1,472

96%

89.43%

1.6*10

個病毒

顆粒

249

2,043

98%

95.58%

資料來源：

期、

期及

期臨床試驗的臨床試驗數據

接種疫苗

天后

VSV

EBOV

的

抗體

EC90

組別

統計數據

EC90

（薩伊

梅菱噶株）

安慰劑

受試者人數

GMT

中位數

最小至最大值

3*10

個病毒顆粒

受試者人數

GMT

283

中位數

381

最小至最大值

12,351

3*10

個病毒顆粒

受試者人數

GMT

1429

中位數

1025

最小至最大值

271

581

資料來源：

A Recombinant Vesicular Stomatitis Virus Ebola Vacine, the New England Journal

of Medicine

（

2015

）

Ad5

EBOV

疫苗接種

天后，在

期臨床試驗及

期臨床試驗中，

8.0×10

個病毒顆粒組（目標單人劑量）的抗體

GMT

水平分別為

1,919

和

1,472

，統計平

均值為

1,53

，接近

VSV

EBOV

的結果

1,429

（

3×10

個病毒

顆粒

的

高劑量

組），

表明這兩種疫苗具有類似的保護性。

同時公司

EBOV

和默沙東

VSV

EBOV

在臨床試驗中均

未出現

疫苗相關

嚴重

不良事件報告

（

默沙東

VSV

EBOV

完成

了

期

臨床試驗，由於公司

在

獅子山

進行

臨床試驗時，當地伊波拉疫情已經結

束，不具備

開展

期

臨床試驗的條件，故公司產品

未

進行

期

臨床）

。

在

接種次數方面，

兩個產品的接種次數也一致，均為

針次。

在保護期限方

面，

由於上述兩個

產品上市

時間較短

，均

暫未開展針對保護期的

上市後

研究，早

期數據

在接種

後

需

較長時間

進行

驗證

，故目前

無法通過數據進行比較

兩者

的保護

期限。

針對伊波拉

病毒病疫苗，

公司病毒載體疫苗技術的

核心

優勢

為

：

1、疫苗

更易保存，

可

及性更好

公司的伊波拉病毒疫苗

Ad5

EBOV

屬於凍幹劑型，並且可於

2°C

至

8°C

之

間穩定保存

個月，於

37°C

保持穩定狀態約三周。而默沙東

的

VSV

EBOV

及

大部分其他在研伊波拉病毒疫苗則通常需要在低於

60°C

的超低儲存溫度或難以

在

常溫

下

儲存

較長時間

，使其難以在非洲等熱帶地區運輸及使用。

2、安全性

風險

較低

公司的伊波拉病毒疫苗

Ad5

EBOV

為非複製型病毒載體疫苗，安全性風險

較低。

Ad5

EBOV I

期臨床試驗的安全性數據顯示，與默沙東

VSV

EBOV

臨床

相比，公司的

Ad5

EBOV

的嚴重不良事件發生率更低。

3、基於現時爆發的致死率較高的薩伊病毒株

國際上至今已發現五種不同類型的伊波拉病毒，其中以薩伊型所造成的死

亡人數最多。

Ad5

EBOV

的抗原是基於薩伊型伊波拉病毒的

2014

年

Makona

株，其導致了歷史上最嚴重的伊波拉疫情爆發及

2014

年以來兩次近期的疫情爆

發。其他在研疫苗則基於

1976

年薩伊株或

195

年薩伊株而設計，因此

Ad5

EBOV

的毒株對於預防伊波拉病毒病更具現實意義。

公司

病毒載體疫苗技術的

劣勢為

：

相較

VSV

水皰性口炎病毒

，

公司所運用的

人

型腺病毒

在人體

內有

更

高

的

抗體

陽性率，

即

更高

的

預存免疫水平。

雖然以

人

型腺病毒

為

載體

的

疫苗的確

可

以在機體

誘導

抗原

特異

性

抗體

反應以及

細胞反應

，但

這種免疫

反應

會

由於

預

存

免疫的存在

，從而

受到一定影響。

發行人在招股說明書「第六節業務和技術」之「

三、發行人在行業中的競爭

地位

」之「

（一）發行人及發行人產品的市場地位

」

之「

、伊波拉病毒病疫苗

Ad5

EBOV

」

補充披露如下：

「

公司

應用腺病毒載體技術開發

的伊波拉病毒疫苗

Ad5

EBOV

屬於凍幹劑型，

疫苗更易保存及運輸

，

可於

至

之間穩定保存

個月，於

保持

穩定狀態約三周

；公司的伊波拉病毒疫苗

Ad5

EBOV

為非複製型病毒載體疫苗，

安全性風險較低

，

Ad5

EBOV I

期臨床試驗的安全性數據顯示，與默沙東

VSV

EBOV

臨床相比，公司的

Ad5

EBOV

的嚴重不良事件發生率更低

，

而

在接種次

數上，

Ad5

EBOV

與

VSV

EBOV

均為

次

；此外，公司

的伊波拉病毒疫苗

Ad5

EBOV

是

基於現時爆發的致死率較高的薩伊病毒株

所開發的，

對於預防伊波拉病毒

病更具現實意義

。

相較

VSV

水皰性口炎病毒，雖然

公司

以人

型腺病毒為載體的疫苗的確可

以在機體誘導抗原特異性抗體反應以及

細胞反應，但

這種免疫反應會由於預

存免疫的存在，從而受到一定影響。

不過，

公司

在開發

伊波拉病毒疫苗

Ad5

EBOV

時，已

通過調整劑量等方式

有效地克服了

腺病毒

預存免疫

對疫苗的影響

。

」

（三）不同重組新型冠狀病毒疫苗的研發也採用了不同的技術，包括公司的

腺病毒載體疫苗技術，也包括

mRNA

技術等。請說明不同的技術方式對於開發

新型冠狀病毒疫苗的差異比較；

回覆：

根據目前最新公開消息，新型冠狀病毒疫苗的研發共有五種技術路線，分別

包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載

體疫苗以及

mRNA

疫苗。

不同技術路線對於開發新型冠狀病毒的差異比較如下表所示：

技術路徑

原理

優點

缺點

滅活疫苗

將新型冠狀病毒經

體外培養，純化後，

利用物理或化學方

法將其殺滅制成疫

苗。此種疫苗失去繁

殖能力，但保留免疫

原性

1、生產工藝簡單，

理論基礎成熟

2、保存方便，製劑

工藝簡單

1、含有病毒的全部

組分，可能副反應比

較高

2、新冠病毒需要P3

級別的環境進行生

產，對車間和生產工

藝的要求高

基因工程重組亞單

位疫苗

通過DNA重組技術，

將編碼新冠病毒保

護性抗原的基因連

接表達載體後轉入

受體菌或細胞，並在

後者中高效表達保

護性抗原基因，經發

酵純化制備目標抗

原，免疫機體產生免

疫反應

1、理論基礎成熟

2、安全性可控

3、批次間的一致性

和穩定性均較好

生產工藝較複雜，時

間周期長，原核表達

的抗原無表達後修

飾

腺病毒載體疫苗

將新冠病毒的保護

性抗原基因插入到5

型腺病毒載體，腺病

毒感染宿主細胞後，

將目標抗原基因注

入宿主細胞，並表達

保護性抗原，從而激

發機體產生免疫反

應

1、可誘導細胞免疫

和體液免疫

2、疫苗研發的周期

短，生產工藝簡單

預存抗體對免疫效

果的影響

減毒流感病毒載體

疫苗

和腺病毒載體疫苗

一樣，只是載體更換

為減毒流感病毒

既可預防COVID-19

新型冠狀病毒感染，

又可預防流感

對於流感病毒的免

疫可能會對疫苗的

有效性產生一定影

響

核酸疫苗（mRNA疫

苗或DNA疫苗）

合成新冠病毒保護

性抗原的基因，並連

接到表達載體制備

DNA疫苗，或者反轉

錄為 mRNA ，制備

mRNA疫苗，免疫機

1、生產工藝簡單

2、研發速度快

DNA 以及 mRNA 進

行宿主細胞的量有

限，影響產品的效果

目前尚無產品獲批

上市，安全性和有效

性待驗證

體後，在宿主細胞內

表達目標抗原，從而

激發機體產生免疫

反應

目前已進入臨床階段的新型冠狀病毒疫苗有

發行人與

軍事科學院軍事醫學

研究院生物工程研究所

共同研發的重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）

和

美國

生物科技公司

Moderna

的

RNA

疫苗。

發行人在招股說明書「第四節風險因素」之「三

、

公司商業化風險」之「（一

）

公司在研產品上市後，將面對已上市產品的激烈競爭

」

補充披露如下：

「

、重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）：該在研疫苗系全球創新疫苗產品。

該疫苗於

2020

年

月開展

期臨床試驗

，預計於近期開展

期臨床試驗

。除

公司外，目前國內外有多家生物技術公司、研究機構在開展新型冠狀肺炎病毒

疫苗的研發，採用的技術路徑存在差異。美國生物技術公司

Moderna

採用

mRNA

技術平臺，其研發的新冠病毒疫苗

mRNA

1273

於

2020

年

月開始Ⅰ期臨床試驗；

德國生物科技公司

BioNTech

採用

mRNA

技術平臺，其研發的新冠病毒疫苗預計

於

2020

年

月開展Ⅰ期臨床試驗。

儘管目前

RNA

疫苗尚無產品獲批上市，安

全性和有效性仍有待驗證，但該方法相比腺病毒載體技術，具有生產工藝更為

簡化、研發速度更快的優勢。因此，

即使公司順利完成重組新型冠狀病毒疫苗

（腺病毒載體）

的

研發工作，未來也將面臨其他公司新冠病毒疫苗的市場競爭。

」

（四）發行人與加拿大

McMaster University

分別於

201

年

月和

2019

年

月籤訂了合作協議。加拿大

McMaster University

授權公司開發結核病加強

疫苗（

Ad5Ag85A

）的技術中，包括腺病毒載體疫苗的生產技術。請說明上述加

拿大授權的技術僅適用於結核病加強疫苗，或是也可用於其他疫苗開發的腺病毒

載體技術；該腺病毒載體技術與發行人自身的腺病毒載體疫苗技

術的關係。

回覆：

公司與加拿大

McMaster University

於

201

年

月籤訂了

基於結核病加強疫

苗

（

5Ag85A

）的

獨家許可協議

。協議

約定

，

McMaster University

授權康希諾

可以開發、

製造

、使用和銷售結核病加強疫苗（

Ad5Ag85A

），並可使用

結核病

加強疫苗（

5Ag85A

）的

期人體臨床試驗數據

。

此次授權

僅

涉及

與結核病加強疫苗（

5Ag85A

）相關的數據和材料，

涉及

的

腺病毒載體技術僅為與結核病加強疫苗相關的

技術

。在技術方面，

McMaster

University

對公司

的授權只包括基因重組後可以轉染表達結核病抗原的人

型腺

病毒的製備與生產；而在經濟方面，公司與

ter University

的約定則是依照

該結核病疫苗產品開發達到不同的發展階段而分配相關的收益。儘管該協議中所

約定開發的結核病加強疫苗屬於腺病毒載體疫苗的類別之中，但該授權所涉及的

技術實際僅適用於結核病加強疫苗，與其它疫苗的開發研究不直接相關。

如前所述，加拿大

McM

aster University

的授權僅針對結核病加強疫苗

（

5Ag85A

），預防其他病原體的腺病毒載體疫苗均需要重組不同的基因序列

從而獲

得具有各自抗原表達能力的腺病毒。因此，公司為了開發多種類型的腺病

毒載體疫苗就需要形成具有較廣適應性且通用的重組腺病毒載體的製備與生產

技術。這些技術的基礎知識可以通過各類公開渠道學習獲取，並進一步通過公司

特有的應用研發經驗積累總結形成專有技術

。

公司以結核病加強疫苗

（

5Ag85A

）的合作開發為契機，在研究結核病加強疫苗（

5Ag85A

）生產

工藝的過程中，進一步豐富優化了自有的重組腺病毒載體疫苗生產技術平臺，包

括腺病毒載體疫苗的生產工藝、質量標準和分析方法等。

腺病毒載體疫苗技術開始於人們對於腺病毒的研究。

1953

年，研究人員第

一次從人腺體組織中分離得到了腺病毒；

1973

年，研究人員第一次實現了人源

腺病毒（人

型腺病毒）對人體細胞的高效轉染；

197

年，研究人員構建了可

以表達複製缺陷型人

型腺病毒的細胞系（

EK 293

細胞系）；

198

年，研究人

員實現了通過轉化腺病毒骨架質粒和穿梭質粒至大腸桿菌、再共轉染

EK 293

細胞從而獲得重組腺病毒載體的簡便方法；

202

年，默克公司根據恆河猴動物

實驗結果首次提出了複製缺陷型人

型腺病毒是人類免疫缺陷病毒

型（

）

疫苗開發的潛在疫苗載體；

2019

年，著名科技

出版商

ringer N

ture

出版了名

為《

ral Vectors for Gene Therapy

hods and Protocols

》（《病毒載體用於基因

治療的方法與流程》）的圖書，其中詳細總結了各類病毒載體用於各類基因治療

研究

——

包括腺病毒載體用於疫苗開發研究的手冊式實驗方法。以上關於腺病毒

載體研究的具有代表性的文獻如下表所示：

序

號

文獻

類型

論文標題

書籍名稱

作者

編輯

期刊名稱

出版商

出版年

份

被引用

次數

注

期刊

論文

Isolation of a

Cytopathogenic

Agent from Human Adenoids

Undergoing Spontaneous

Degeneration in Tisue

Culture

（通過人腺體組織培養中的

自發降解實現的一種致細胞

病變物質的分離）

Rowe, WP;

Huebner, RJ;

Gilmore, LK;

et al.

Procedings of the

Society for

Experimental

Biology and

Medicine

（實驗生物學與

醫學會刊）

1953

753

期刊

論文

A New Technique for the

Asay of Infectivity of

Human Adenovirus 5 DNA

（一種分析人

型腺病毒

感染性的新技術）

Graham, FL;

Vandereb, AJ

Virology

（病毒學）

1973

9,304

期刊

論文

Characteristics of a Human

Cel Line Transformed by

DNA from Human

Adenovirus Type 5

（被人

型腺病毒

轉

化的一種人細胞系的特性）

Graham, FL;

Smiley, J;

Rusel, WC;

et al.

Journal of General

Virology

（普通病毒學雜

志）

197

3,834

期刊

論文

A Simplified System for

Generating Recombinant

Adenoviruses

（一種產生重組腺病毒的簡

單體系）

He, TC;

Zhou, SB;

da Costa, LT;

et al.

Procedings of the

National Academy

of Sciences

（美國科學院

報）

198

3,431

期刊

論文

Replication

Incompetent

Adenoviral Vacine Vector

Elicits Efective

Anti

Imunodeficiency

Virus

Imunity

（由複製缺陷型腺病毒疫苗

載體引起的有效抗免疫缺陷

病毒免疫）

Shiver, JW;

Fu, TM;

Chen, L;

et al.

ture

（自然）

202

1,024

書籍

Viral Vectors for Gene

Therapy

Methods and

Protocols

（病毒載體用於基因治療的

方法與流程）

Manfredson,

FP;

Benskey, MJ

ringer Nature

（施普林格

自然）

2019

註：截至

2020

年

月

日，

b of Science

資料庫統計結果

基於廣泛且公開

的腺病毒載體技術知識的積累，在康希諾的疫苗產品開始研

發之前，一些商業製藥企業就已經開始嘗試將腺病毒技術應用在各類疫苗產品的

開發上。儘管由默克公司開發的首個以重組腺病毒作為載體的

疫苗，在

203

年

206

年的

大規模臨床試驗（

STEP

）

中未能取得令人滿意的結果，但在此之後，

基於腺病毒載體技術而開發的多款疫苗卻陸續開始在全球範圍內進入了臨床試

驗階段。商業製藥企業參與的重組腺病毒載體疫苗研發情況具體如下表（不含康

希諾所開發的產品及全球範圍內的新冠肺炎疫苗產品）所示：

序

號

腺病毒載體

腺病毒

基因

重組基因

表達

適應症

臨床

階段

研發企業

Ad3

EBO

敲除

糖蛋白

伊波拉

病毒病

I/I

GSK

Ad26

EBOV

Z/MVABN

Filo

(Prime/Bost)

和

敲除

糖蛋白

伊波拉

病毒病

Johnson &

Johnson

HAd6

Nsmut/VhAd3NSmut

或

CHAd3NSmut/HAd6NSmut

(Prime/Bost)

敲除

非結構化

蛋白

丙型肝

炎

ReiThera

AdCh3NSmut/Ad6NSmut

敲除

非結構化

蛋白

丙型肝

炎

ReiThera

HAd5

HA (VXA

1.1)

敲除

血細胞凝

集素和雙

鏈

佐劑

H1N1

流

感

Vaxart

HAd5

敲

除

血細胞凝

集素

H5N1

流

感

Altimune

HAd4

HA5

Vtn HA

部分

敲除

血細胞凝

集素

H5N1

流

感

Emergent

BioSolutions

HAd35

CSP/HAd26

CSP Vectors

(Prime/Bost)

和

敲除

環子孢子

抗原

瘧疾

I/I

Johnson &

Johnson

HAd35

TB Antigens/MVA85A

(Prime/Bost) (AERAS

402,

BCG)

敲除

和

HAd5 E4

orf6

替換

結核病抗

原

結核病

Aeras

;

Johnson &

Johnson;

Emergent

BioSolutions

HAd35

TB Antigens

(AERAS

402)

敲除

和

HAd5 E4

orf6

替換

結核病抗

原

結核病

Aeras

;

Johnson &

Johnson

HAd4

mgag, HAd4

EnvC150

單

獨或組合

複製型

HIV Gag

和

Env

HIV

傳染

病

Emergent

BioSolutions

Ad26.Mos.HIV (Ad26.Mos.1.Env

或

HIV Gag

、

HIV

傳染

Johnson &

+ Ad26.Mos1.Gag

Pol +

Ad26.Mos2.Gag

Pol)/MVAMosaic

(Prime/Bost)

3/E4

敲

除

pol

和

Env

病

Johnson

資料來源：

Cli

nicalTrials.gov

網站

關於腺病毒載體技術研究的發展演變過程說明，與腺病毒載體相關的基礎知

識與研究成果數十年來都是在全球範圍內共享的，是公開可獲得的；而多家製藥

企業陸續應用腺病毒載體於各類疫苗產品的研發之上，則說明各個廠家均通過積

累基礎通識並輔以自身經驗，各自形成了可用於開發疫苗的專有的腺病毒載體技

術。康希諾正是採用與行業內公司相類似的

方式，在學習腺病毒載體相關公開知

識的基礎上，結合公司的現有技術

以及疫苗開發經驗，建立起了公司自主擁有的

專有技術

——

腺病毒載體疫苗技術

。該技術

作為可將腺病毒載體應用於各類疫苗

開發的通用平臺，核心體系包括

腺病毒種庫

的

建立

和放行、

腺病毒載體的

轉染

表達、載體疫苗的製備

純化

以及腺病毒載體疫苗的製劑技術等。

在對腺病毒載體相關知識持續不斷進行學習鑽研的基礎之上，公司在獲得

Master University

結核病加強疫苗（

5Ag85A

）的開發權力後，快速建立起

了關於該產品的生產工藝和質量標準。在該產品的研發過程中，公司完善了在腺

病毒載體疫苗的開發中從抗原選擇、載體構建、細胞培養，到中試生產、製劑制

備

等

方面的全流程綜合技術體系，進一步充實了公司

自有知

識產權的腺病毒

載體

疫苗

技術平臺。

綜上所述，加拿大

McMaster University

授權公司開發結核病加強疫苗

（

Ad5Ag85A

）

的內容

僅適用於該疫苗產品，其中所涉及的重組結核病腺病毒載

體技術無法直接用於對其他疫苗產品的開發。而公司

通過自身積累

建立起的腺病

毒載體疫苗技術，是適用於各類重組腺病毒載體疫苗開發的通用技術平臺，是公

司通過自身學習相關知識並依靠行業經驗研究開發出的技術體系，與加拿大授權

的

結核病加強疫苗

產品

的相關

技術並非相同範圍內的概念。基於公司的腺病毒載

體疫苗技術平臺，公司已成功研發了

伊波拉病毒病疫苗

Ad5

EBOV

，並有

重組新

型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）

正在臨床試驗中。

發行人已在招股說明書「第六節業務和技術」之「九、發行人核心技術

及研發情況」之「（五）授權許可或合作研發情況」之「1、與主要產品有關

的授權許可協議或合作研發協議」之「（1）公司被授權許可協議」之「1）

與加拿大McMaster University籤署的獨家許可協議」補充披露如下：

「

加拿大

McMaster University

授權公司開發結核病加強疫苗（

Ad5Ag85A

）

的內容

僅適用於該疫苗產品，其中所涉及的重組結核病腺病毒載體技術無法直

接用於對其他疫苗產品的開發。公司通過自身積累建立起的腺病毒載體疫苗技

術

體系

，是適用於各類重組腺病毒載體疫苗開發的通用技術平臺，與

該協議

授

權的結核病加強疫苗產品的相關技術並非相同範圍內的概念。

」

問題 3. 關於發行人產品管線面臨的風險和競爭格局

3.1

根據問詢回復，發行人產品管線除

Ad5

EBOV

外，目標市場均為非免

疫規劃市場。此類疫苗由公眾自費購買。又根據問詢回復，

MCV4

未來產品上

市銷售，面臨的主要風險來自中國流腦整體發病率不高，導致預防

的需求被忽

略。因此，在

MCV4

市場推廣過程中，公司將開展大量的對於公眾流腦預防的

教育工作。

請發行人披露：（

）除

Ad5

EBOV

外的發行人其他核心產品，相關疾病的

發病率、接種率等情況；（

）結合相關疾病的發病率、接種率等情況，補充分

析各產品是否面臨發病率較低、目標人群尚未大範圍普及接種意識，願意購買

發行人產品較低等商業化風險，請發行人根據實際情況進行信息披露以及重大

事項提示。

請發行人結合上述情況進一步補充說明發行人核心產品的市場空間預測是

否客觀、合理。

3.2

根據問詢回復，從

2014

年至

2018

年度中

國腦膜炎球菌疫苗批籤發量來

看，

MCV2

hib

自

2016

年起快速上升。又根據問詢回復，目前市面上唯一的

MCV2

Hib

產品為智飛綠竹生物的

MCV2

Hib

產品不予再註冊，但同時成都歐

林生物和智飛綠竹生物在研的

MCV2

Hib

疫苗未來可以成功註冊上市，在預防

領域上將與發行人的

MCV2

和

MCV4

有重疊，有可能成為發行人產品的潛在競

爭對手。

請發行人完善招股說明書相關信息披露，如在現實商業環境中確為發行人

各項在研產品競爭對手或潛在競爭對手的，應在招股說明書中進行披露，並明

確披露競爭關係對發現人產品未來銷售可能的影

響。

3.3

請補充說明發行人研發管線各產品在接種次數、接種後獲得的保護周期

上與競爭對手的差異，並根據實際情況進行信息披露和風險提示。

3.4

從發行人問詢回覆中披露的

2018

年國內前十大疫苗銷售測算數據來看，

有

款產品屬於並無任何免費疫苗覆蓋的疾病預防，剩餘

款有對應免費疫苗

覆蓋部分病種的均為聯合疫苗。

請發行人補充說明：（

）對於發行人在研產品中也有免費疫苗覆蓋的且不

是聯合疫苗的品種，如

MCV2

、

MCV4

、

DTcP

等，在國內目前的市場中，在商

業化中是否面臨著更高的與免費疫苗競爭的風險，如是，請進行相關

風險提示

及重大事項提示；（

）從接種對象需求和認知的角度，能夠按更少的接種次數

獲得接種的需求是否遠高於對技術穩定性和更好的技術數據的需求，請結合相

關疫苗的銷售數據進行評估，並進一步在招股說明書中充分揭示聯合疫苗對於

發行人產品，特別是即將進入商業化產品的市場空間拓展的不利影響。

3.5

根據問詢回復及招股書披露，對於發行人的伊波拉疫苗，現暫時無法在

除中國之外地區實現銷售收入，後續公司將針對疫情爆發情況，與世界衛生組

織、全球疫苗免疫聯盟等國際組織以及其他國家的政府部門進行溝通和討論，

以探索未來該產品作為國際儲備

的可能性。

請發行人說明：（

）產品進入國際儲備需要履行的程序和具備的條件是什

麼；（

）如進入國際儲備的難度較大或可能性較低，請完善相應表述避免對投

資者產生誤導。

3.6

發行人產品管線中存在對於同種疾病預防布局了不同產品且面對同樣

消費人群的情況，如

MCV2

和

MCV4

，又如

PCV13i

和

PBPV

。

請發行人說明：上述產品是否面臨彼此競爭風險，並根據實際情況進行風

險提示。

回覆：

3.1 根據問詢回復，發行人產品管線除 Ad5-EBOV 外，目標市場均為非免疫規

劃市場。此類疫苗由公眾自費購買。又根據問詢回復，MCV4 未來產品上市銷

售，面臨的主要風險來自中國流腦整體發病率不高，導致預防的需求被忽略。

因此，在 MCV4 市場推廣過程中，公司將開展大量的對於公眾流腦預防的教育

工作。

請發行人披露：（1）除 Ad5-EBOV 外的發行人其他核心產品，相關疾病的發病

率、接種率等情況；（2）結合相關疾病的發病率、接種率等情況，補充分析各

產品是否面臨發病率較低、目標人群尚未大範圍普及接種意識，願意購買發行

人產品較低等商業化風險，請發行人根據實際情況進行信息披露以及重大事項

提示。

請發行人結合上述情況進一步補充說明發行人核心產品的市場空間預測是否客

觀、合理。

（一）除

Ad5

EBOV

外的發行人其他核心產品，相關疾病的發病率、接種

率等情況；

回覆：

公司核心產品包括

MCV4

、

MCV2

、嬰幼兒用

DTcp

、

DTcP

加強疫苗、青少

年及成人用

Tdcp

、

DTcP

Hib

聯合疫苗、

PBPV

和

PCV13

等，聚焦於腦膜炎球

菌、百白破和肺炎球菌三大疾病領域。

、

腦膜炎球菌

的發病率和疫苗接種率情況

發行人在招股說明書「第六節業務與技術」之「二、發行人所處行業基本情

況」之「（三）公司所處行業基本情況及發展概況」之「

、細分產品市場概況

」

之

「

（

）腦膜炎球菌疫苗

」

補充披露如下：

「

根據中國疾病預防控制中心數據，

由於

腦膜炎球菌疫苗

長期被納入

國家

免

疫規劃中，

中國新生兒

腦膜炎球菌疫苗

的整體接種率在

99.7%

左右，其中根據批

籤發數據計算，

2019

年中國一價和二價

腦膜炎球菌疫苗

的接種率約

89%

，四價

腦膜炎球菌疫苗

的接種率約

11%

。與疫苗高接種率相對應的是疾病的低發病率和

死亡率，根據中國疾病預防控制中心統計，我國

流行性腦膜炎年新發病例數長

期保持在

人左右，並

仍

處下降趨勢

，具體情況如下：

數據來源：中國疾病預防控制中心，灼識諮詢

」

、百日咳、白喉、破傷風的發病率和疫苗接種率情況

發行人在招股說明書「第六節業務與技術」之「二、發行人所處行業基本情

況」之「（三）公司所處行業基本情況及發展概況」之「

、細分產品市場概況

」

之

「

（

）

百日咳、白喉和破傷風疫苗」

補充披露如下：

「

根據中國疾病預防控制中心數據，中國新生兒百白破疫苗的整體接種率在

99.7%

左右，其中根據批籤發數據計算，

2019

年中國百白破

疫苗的接種率

約

，百白破多聯苗的接種率約

。與疫苗高接種率相對應的是疾病的低發

病率和死亡率，

根據中國疾病預防控制中心統計，

我國

自

206

年後已無白喉病

例報告，

而

破傷風病例數

也在

逐年下降

。

2018

年

中國

百日咳復發流行，病例數

為

22,057

人

，具體情況如下：

數據來源：中國疾病預防控制中心，灼識諮詢

」

、肺炎球菌的發病率和疫苗接種率情況

發行人在招股說明書「第六節業務與技術」之「二、發行人所處行業基本情

況」之「（三）公司所處行業基本情況及發展概況」之「

、細分產品市場概況

」

之

「

（

）

肺炎球菌疫苗」

補充披露如下：

「

肺炎球菌疫苗不在

我國的

國家免疫規劃中，因此其接種率相較被列入免疫

規劃的疫苗而言較低。肺炎有年齡相關的易感性，主要侵犯

月齡至

歲兒童。

根據批籤發數據計算，

2019

年中國肺炎球菌疫苗

CV13

在新生兒中的接種率約

為

8.1%

，而

PV23

則不能用於

歲以下兒童。而在發病率統計方面，根據中國

衛生統計年鑑中肺炎出院人數推算，

2018

年中國

歲以下兒童的肺炎發病率約

為

，病死率在

0.5%

左右。

」

（二）結合相關疾病的發病率、接種率等情況，補充分析各產品是否面臨發

病率較低、目標人群尚未大範圍普及接種意識，願意購買發行人產品較低等商業

化風險，請發行人根據實際情況進行信息披露以及重大事項提示。

回覆：

公司

核心產品包括預防腦膜炎球菌的腦膜炎球菌結合疫苗、預防百白破的組

分百白破聯合疫苗以及預防肺炎球菌的肺炎球菌結合疫苗，針對相關

疾病

的發病

率、接種率等情況，發行人未來在商業化過程中的風險分析如下：

、

腦膜炎球菌結合疫苗和組分百白破聯合疫苗

根據中國疾病預防控制中心統計，我國腦膜炎球菌和百白破疾病的發病率和

死亡人數近年來一直維持在較低水平。雖然低發病率存在讓公眾忽略相關預防需

求的可能，但這些疾病的低發病率實際正是相關疫苗在我國接近

10%

接種率所

帶來的結果，低發病率的成果仍需要持續的高接種率來維持。

以我國

脊髓灰質炎

的

防治工作

為例，自

194

年

後

，

我國

再無本土野生脊灰

病毒

病例發現，即處於

無脊髓灰質炎

病症的

狀態

，但

根據中國疾病預防控制中心數據

，我國

脊髓灰質炎

疫苗

近

年來接種率

仍

保持在

99.5%

以上

。

因此

在疫苗行業

之中，即便

連續多年

無

病例報告，但基於疾病發病的嚴重程度與傳染性

，

相關

疫苗接種率仍然

會維持在

很高水平

。

由於流行性腦膜炎具有起病快、致死致殘率高的特點，而白喉、百日咳和破

傷風則具有較強的人際傳染能力，因此我國極為重視對這些疾病的防範與控制，

國家通過將相關疫苗列入強制免疫規劃，也有效地增強了公眾對相關疫苗接種的

意識培養。

我國

目前市場上一直存在著非免疫規劃疫苗對免疫規劃疫苗的替代現象。對

腦膜炎球菌疫苗來說，兩價的結合疫苗（

MCV

）

、

三聯疫苗（

MCV

Hib

）

和

四價的多糖疫苗（

MPV

ACWY

）

，均有

替代多糖（

MPV

）疫苗

和

多糖疫苗

（

MPV

）

的趨勢

，按

2019

年批籤發數據計算，兩價的結合疫苗（

MCV

）

、

三聯疫苗（

MCV

Hib

）

和

四價的多糖疫苗（

MPV

ACWY

）的

接種

率已分別

達到

約

、

和

；而百白破疫苗市場上也存在著五聯苗、四聯苗對免疫

規劃三聯苗

的替代現象，按

2019

年批籤發數據統計算，五聯苗、四聯苗

的

接種

率均在

左右。統計數據表明公眾有意願選擇非免疫規劃疫苗替換免疫

規劃疫苗。

由於公司在腦膜炎球菌疫苗

市場中的核心產品能夠比當前主流接種的免疫

規劃疫苗（

Men

和

PSV2

）更有效地誘發小年齡組嬰幼兒的免疫；而公司在

百白破疫苗市場中的核心產品則能夠比當前主流接種的免疫規劃疫苗（共純化

）更能保證各批次疫苗間的定量，因此公司產品將能為接種者提供更安全

有效且穩定的免疫保護，上市後有望實現對較早代際產品的替代。隨著居民消費

水平的提高和對非免疫規劃品種接種意識的增強，接種者對於疫苗品種的安全性

和有效性會有更高的要求。在發達國家的成熟疫苗市場中，以

CV4

疫苗為例，

205

年

MCV4

疫苗在美國上市之後，該疫苗一直

都是

美國

CDC

推薦的預防腦膜

炎的首選接種方案

。

2019

年

Menact

和

Menveo

（

MCV4

疫苗）在美國市場的銷

售額合計

已

超過

億美元

，

是美國青少年最主要接種的預防腦膜炎的優質疫苗產

品

。

、

肺炎球菌結合疫苗

根據中國衛生統計年鑑中肺炎病例出院數推算，

2018

年我國

歲以下兒童

的肺炎發病率約為

，相對其它免疫規劃疫苗所針對的疾病較高；而根據灼識

諮詢測算，我國新生兒對肺炎球菌疫苗

CV13

的接種率僅為

8.1%

，相對其它免

疫規劃疫苗較低。和美國相比，

美國

建議所有新生兒均接種

CV13

疫苗，

根據

美國

針對

2015

2016

年

出生的新生兒

疫苗

接種

情況

統計，

美國兩歲

以

下

嬰幼兒

、

劑

次

PCV13

疫苗的接種率

分別

達到

和

。

另根據

WHO

的統計，目前世界範圍內，也僅有包括我國

、印度、

印尼、

伊朗、土庫曼斯坦、

烏克蘭

等少數幾個國家還未將

PCV

納入國家免疫規劃的範圍內。

因此，

對比

發達國家的成熟疫苗市場，

我國

肺炎球菌結合疫苗的相關

市場

在未來還有著

非常

大的增長空間。

從我國目前肺炎球菌疫苗

CV13

的接種率和銷售數據變化趨勢來看，

CV13

疫苗自

2016

年在我國開始商業化起，接種率已快速上升至

8.1%

，根據批

籤發數據計算的銷售額近年來也已在

中國疫苗市場中

排進前三。由以上

數據

均

可

以

看出

，

我國

居民

對高質量、保護範圍更廣的肺炎球菌結合疫苗產品的接受度在

逐年上升，

接種意識較

強

，具有

較強

的支付意願。

因此，

綜上而言，

公司

的腦膜炎球菌結合疫苗、

組分百白破聯合疫苗

和

肺炎

球菌結合疫苗

在商業化過程中，所

面臨

的

發病率較低、目標人群尚未大範圍普及

接種意識、願意購買發行人產品意願較低等

相關

風險

較低

。

發行人

已

在招股說明書「

第四節風險因素

」之「

三、公司商業化風險

」

之「

（

八

）

部分核心產品對應疾病發病率低、接種率高，導致公眾購買非免疫規劃疫苗意願

低的風險

」

中

補充披露如下

：

「

公司部分核心產品所對應的疾病發病率相對較低，例如我國流行性腦膜炎

年新發病例數長期保持在

人左右，並仍處下降趨勢；我國自

206

年後

已無白喉病例報告，而破傷風病例數也在逐年下降；

2018

年中國百日咳復發流

行，病例數為

22,057

人。由於此類疾病或具有起病快致死致殘率高的特點，或

具有較強的人際傳染能力，我國已嚴加重視對這些疾病的防範與控制。根據中

國疾病預防控制中心數據，中國新生兒腦膜炎球菌疫苗的整體接種率在

99.7%

左右，百白破疫苗的整體接種率在

99.7%

左右，保持了較高的接種率。

我國非免疫規劃疫

苗的接種率較發達國家相比存在較大差距，肺炎球菌疫

苗不在我國的國家免疫規劃中，

2019

年中國肺炎球菌疫苗

PCV13

在新生兒中的

接種率約為

8.1%

。

由於腦膜炎、百白破疫苗的較高接種率和較低的死亡率，目標人群尚未大

範圍普及接種非免疫規劃疫苗意識，存在現階段購買發行人產品意願較低等商

業化風險。

」

（三）請發行人結合上述情況進一步補充說明發行人核心產品的市場空間預

測是否客觀、合理。

回覆：

、發行人對疫苗的整體市場空間預測客觀、合理

中國居民對非免疫規劃疫苗產品的接種意識正在逐漸提高。根據灼識諮詢測

算，

2019

年

腦膜炎球菌疫苗

市場的

非免疫規劃疫苗的接種率已達

21.

；百白破

疫苗

市場的

非免疫規劃多聯苗的接種率已從

年的

4.9%

提升至

2019

年的

9.4%

，

其中

五聯苗潘太欣根據批籤發數據計算的銷售額在中國疫苗市場中已排進

前十；輝瑞的

價肺炎多糖結合疫苗（

CV13

）

根據批籤發數據計算的銷售額

在中國疫苗市場中已排進前三。且潘太欣和輝瑞

CV13

近年來還持續出現產品

供不應求的情況。中國非免疫規劃疫苗市場當前仍遠未達到飽和，未來有望持續

快速發展。

同時，對於發行人核心產品所涉疾病，我國目前被列入國家免疫規劃疫苗的

產

品在發達國家疫苗市場中均已實現了更優質產品的替代。在發達國家疫苗市場

中，流腦多糖疫苗已被結合疫苗完全替代；百白破疫苗也已不再推薦和使用共純

化疫苗

。因此，從發達國家的發展經驗來看，高品質疫苗的上市將形成對

舊疫苗的優勢替代趨勢，隨著我國隨著居民對疫苗付費意願的提高和優質疫苗供

給的不斷上升，優質疫苗將逐漸替代目前的傳統疫苗。

此外，隨著當前新冠疫情等重大突發公共衛生事件在全國以及世界範圍內的

蔓延，各地政府對公共衛生事業的投入有望進一步增強。受此次事件的影響，我

國居民對公共衛生的預防意識也會得到相應的提升。

因此，對於我國整體的疫苗

市場而言，各級政府和居民的消費可能將進一步加大，從而有利於公司核心產品

的銷售和推廣。

、發行人對核心產品在具體細分市場上的預測客觀、合理

（

）

CV2

和

CV4

的市場規模預測依據

發行人對

MCV2

和

MCV4

的未來市場規模預測，是由未來中國新生兒人口

乘以

MCV2

和

MCV4

的滲透比例得出接種人數，考慮產品接種劑數，再乘以產

品銷售價格從而得出市場規模。其中新生兒人口數據來源於國家統計局及聯合國

的客觀數據，

並

對未來進行謹慎性預測，

MCV2

和

MCV4

的滲透比例則是基於

歷史接種數據加上未來中

國非免疫規劃疫苗市場預計將出現較大增長而做出的

預測，產品接種劑數參照各產品說明書。

自

2017

年以來，多款全球頂級疫苗例如

PCV13

、

HPV

疫苗等在中國獲批後，

其銷量在短時間內呈現爆發式上漲。從中可以看到中國消費者對於保護範圍更廣

的高質量非免疫規劃疫苗的需求極為旺盛，主觀上對於相對昂貴的疫苗品種價格

敏感度較低，支付意願強；同時，根據灼識報告數據，當前中國人均疫苗支出僅

約為美國人均疫苗支出的

1/20

，客觀上中國消費者在非免疫規劃疫苗市場上的投

入也存在較大上升空間。由於

MPSV2

及

MPSV4

產品無法有效誘導

歲以下兒

童的免疫應答，故結合疫苗較多糖疫苗相比有較大優勢。隨著在研

MCV2

產品

的陸續獲批，產能的擴充，以及

MCV4

產品在國內市場的上市，預計流腦結合

疫苗會逐漸取代流腦多糖疫苗。

中國腦膜炎球菌疫苗各產品類別的實際批籤發量統計如下表所示：

單位：萬支

疫苗名稱

2014 年度

2015 年度

2016 年度

2017 年度

2018 年度

2019 年度

MenA

996

1,109

1,320

1,429

1,450

401

MPSV2

2,804

2,834

2,028

3,402

4,259

4,14

MPSV4

1,018

659

446

396

496

MCV2

704

479

275

540

MCV2-Hib

489

470

428

總計

5,56

5,570

4,091

6,237

7,326

104

數據來源：中國食品藥品檢定研究院，灼識諮詢

由於我國

將

部分腦膜炎

球菌多糖疫苗納入了國家免疫規劃，故

該

類疫苗接種

率

較高，

根據歷史批籤發數據，

我國

嬰幼兒

腦膜炎

球菌

疫苗

接種率長期保持在

99%

以上，接種意識極高。

近年

非免疫規劃

疫苗

（

MCV2

及

MCV2

Hib

）所佔的

比重逐年上升，按批籤發

量

計算的

市場

份額佔比

已

從

2017

年的

16.2%

上升至

2019

年的約

20%

。同時，由於

智飛生物

MCV2

Hib

的註冊批件被終止，在經工藝改

進的在研

MCV2

Hib

被批准上市之前，

MCV2

Hib

的市場份額將

被

其他疫苗所代

替

。

由於

，

MCV2

結合疫苗能用於

歲以下兒童，且免疫效果經臨床試驗

數據證

實

優於多糖疫苗，

預計有

被納入國家免疫規劃

的

趨勢

，

同時多糖疫苗

MenA

及

MPSV2

可能

逐漸被淘汰。

目前

國內用於

歲以上加強接種的

四價流腦多糖疫苗

MPSV4

由於其持續保

護效果欠佳

已在發達國家被

MCV4

產品取代

，

2019

年

國際上已批准的兩款

CV4

疫苗

：

Menactra

和

Menveo

在美國市場的銷售額合計

已

超過

8.3

億美元

。隨著

發

行人

四價流腦結合疫苗

MCV4

的上市，

預計

會逐漸成為國內

針對

月齡到

歲

嬰幼兒

及兒童的

更優選擇。自

205

年

MCV4

疫苗在美國上市之後，該疫苗一直

都

是美國

CDC

所

推薦的預防腦膜炎的首選接種方案

。

根

據美國傳染病基金會的

統計，自

MCV4

上市後，美國

青少年

MCV

接種率已從

206

年

的

約

快速

提升至

2010

年的

63%

。

另

據美國

CDC

發布

的

關於

青少年免疫覆蓋

的

統計

報告

，

2018

年美國

MCV4

疫苗的免疫覆蓋

數據

情況如下

：

大約

6.6%

的

歲青少年

至

少接種過一

支

MCV4

疫苗

；

大約

0.8%

的

歲

青少年

至少接種過兩支

MCV4

疫

苗。

考慮到支付能力的差距以及其他免疫

規劃

疫苗的競爭影響

，我國

MCV4

疫

苗接種率

預計

在

2030

年會達到

40%

左右，接種人群規模將超過

萬人

。

按照

每人

支

MCV4

疫苗的標準免疫程序計算

，預計我國

MCV

疫苗市場規模

在

2030

年

可

達到

62.5

億元人民幣。

基於以上邏輯假設，可得出未來

年我國

MCV2

和

MCV4

的市場規模預測

如下圖所示：

C:\Users\lenovo1\AppData\Local\Temp\WeChat Files\30edaff154793824718d727a3c96b3d.png

數據來源：中國食品

藥品

檢定研究

院、

NMPA

、灼識諮詢報告

（

）

產品

市場規模

預測

依據

發行人對

嬰幼兒用

和

加強疫苗

的未來市場規模預測，是由未來

中國

相應疫苗的適齡接種

人口乘以

疫苗

的滲透比例得出接種人數，考慮產品接種

劑數，再乘以產品

預期

銷售價格從而得出市場規模。其中人口數據來源於國家統

計局及聯合國的客觀數據，

並

對未來進行謹慎性預測，

嬰幼兒用

和

加強疫苗

的滲透比例則是基於歷史接種數據加上未來中國非免疫規劃疫苗市場

預計將出現較大增長而做出的預測，產品接種劑數參照各產品說明書。

中國目前在售及在研的有兩類技術的百白破疫苗，即共純化DTaP疫苗和

組分DTcP疫苗。共純化DTaP疫苗的生產過程涉及百日咳抗原的共純化，其工

藝特點可能會導致保護性抗原成分不確定。相對而言，DTcP疫苗的每種百日

咳抗原會進行單獨生產，之後按固定比例混合，從而確保保護性抗原明確且

質量穩定。

按批籤發量計，2019年國內百白破疫苗市場中96.4%為共純化DTaP疫苗，

而歐美大多數發達國家普遍使用DTcP疫苗，且免疫程序為2歲以內的4針基礎

免疫及4-6歲的加強免疫。目前國內的共純化DTaP疫苗僅能用於2歲以下嬰幼

兒的4針基礎免疫，不能用於4-6歲的加強免疫接種。國內市場對於抗原明確、

免疫保護效果更持久、質量更穩定的組分百白破疫苗的需求十分迫切，預計

DTcP疫苗上市後在國內將逐步取代共純化DTaP疫苗。

此外，DTcP疫苗也是多聯疫苗開發與生產的基礎。中國唯一擁有組分

DTcP的疫苗是賽諾菲巴斯德的潘太欣，系DTcP-IPV-Hib聯合疫苗，在國內獲

批准接種對象為2歲以下嬰幼兒。除此之外尚無國內廠家獲批生產組分百白破

疫苗。公司旨在開發組分明確、安全性好，免疫原性強，產量高的DTcP疫苗

產品組合，公司目前在百白破疫苗產品的布局中包括嬰幼兒用DTcP、DTcP

加強疫苗、青少年及成人用Tdcp及DTcP-Hib聯合疫苗。

預計我國組分DTcP疫苗在上市後將逐步替代現有的共純化DTaP，隨著我

國以DTcP為基礎的多聯苗的陸續上市，（包括共純化百白破多聯疫苗、組分

百白破多聯疫苗），百白破聯合疫苗的整體市場規模將達到93.4億元人民幣。

中國的百白破疫苗市場以往主要針對新生兒和嬰幼兒人群，近年百日咳

疾病有復發趨勢，尤其是在兒童和成人群體發病率逐年上升，為DTcP加強疫

苗帶來新的需求，因此公司DTcP加強疫苗在未來將有較大市場空間。由於我

國目前沒有能在4-6歲兒童中使用的百白破疫苗，因此計免中使用的是白破疫

苗（無百日咳抗原成分）。公司在研的用於4-6歲兒童的DTcP加強疫苗有望在

上市後逐漸替代目前市場中的白破疫苗，為兒童帶來更全面的免疫保護。預

計到2030年，該疫苗市場規模將達到近10億元人民幣。

基於以上邏輯假設，可得出未來

年我國嬰幼兒用

疫苗

和

加強

疫苗

的市場規模預測

如下圖所示：

C:\Users\si-mo\AppData\Local\Temp\WeChat Files\29c74b80c9a8cabb8e1b5861d4874c7.png

數據來源：中國食品

藥品

檢定研究

院、

NMPA

、灼識諮詢報告

（3）肺炎領域產品市場規模預測依據

目前

國內

已

上市的肺炎

球菌

疫苗

有

PPV23

多糖

疫苗和

PCV13

結合

疫苗

，

CV13

主要用於

歲以下兒童，

PV23

主要用於成年人

。

016

年

輝瑞

生產

的

PCV13

產品

Prevnar 13

在

中國

獲得進口註冊批准；

2019

年

月

，

沃森生物

生產

的

PCV13

在

中國

獲批

上市

。

發行人

在研的

CV13

與

BPV

的未來市場規模預測，是由未來中國新生兒

人口

及老年人（

歲以上）人口

乘以

目標產品

的滲透比例得出接種人數，考慮

產品接種劑數，再乘以產品

預期

銷售價格從而得出市場規模。其中人口數據來源

於國家統計局及聯合國的客觀數據，

並

對未來進行謹慎性預測，滲

透比例則是基

於歷史接種數據加上未來中國非免疫規劃疫苗市場預計將出現較大增長而做出

的預測，產品接種劑數參照各產品說明書。

201

年

，

輝瑞

的

Prevnar 13

全球銷售金額

達

58.47

億美元，佔全球疫苗市場

份額的

14.0%

，是

全球

使用

最為

廣泛的

肺炎球菌

多糖

結合疫苗，

也是

唯一款

可

用於全年齡組

人群

注射的

肺炎

疫苗

，

但該產品在中國僅獲批適用於

歲

以下兒童。

公司正在研發

的

PCV13

與

Prevnar

以及

其他在研

PCV13

產品

相比

，

在載體蛋

白的選擇與

結合生產工藝

方面

進行了重大改進，

在臨床前研究中體現出了更好的

保護性數據

。

目前

PCV13

已經

被

全球

多個

國家

納入

免疫

規劃

。

美國

建議

所有新

生兒

都

接種

PCV13

疫苗

，根據

美國

針對

2015

2016

年

出生的新生兒

疫苗

接

種

情況

統計，

美國兩歲

以

下

嬰幼兒

、

劑

次

PCV13

疫苗的接種率

分別

達到

和

。

隨著接種意識的提高與疫苗的可及

，預計我國在

2030

年約有

左

右的新生兒接種

PCV

疫苗，根據每人

支的標準免疫程序計算，預計

030

年中國

PCV

疫苗市場規模將達到

152

億元人民幣。

目前多個發達國家

CDC

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繼俄羅斯、巴基斯坦之後 康希諾新冠疫苗在墨西哥開展三期臨床試驗

科興生物的新冠疫苗已在浙江開展緊急接種，康希諾的還要多久？

康希諾澄清研發疫苗具有免疫原性 盤中一度暴跌近28%

【全球首個新冠疫苗近期將啟動II期臨床】康希諾公司發布公告指出...

加拿大並非三期臨床最優選擇,但康希諾與其合作未終止

[HK]康方生物-B:根據一般授權配售新股

[HK]鄭州銀行:海外監管公告 - 鄭州銀行股份有限公司非公開發行A股...

康希諾生物與陳薇團隊再推...

陳薇院士團隊及康希諾生物聯合申報的新冠疫苗專利申請已被授予...

康希諾:腺病毒載體結果出爐 絕大多數受試者有顯著免疫反應

[HK]康方生物-B:自願公告 -CADONILIMAB (PD-1/CTLA-4雙特異性抗體...

康希諾生物回歸A股登陸科創板國際化疫苗龍頭在研品種豐富

...重組新冠疫苗背後的康希諾生物:已研發15種疫苗產品正在衝擊A+H

康希諾生物科創板上市:市值近千億號稱是新冠疫苗第一股

繼俄羅斯、巴基斯坦之後康希諾新冠疫苗在墨西哥開展三期臨床試驗

康希諾澄清研發疫苗具有免疫原性盤中一度暴跌近28%

康希諾:腺病毒載體結果出爐絕大多數受試者有顯著免疫反應