「活潑好動」的基因可以變得「沉默寡言」嗎？

2020-09-05 光明網

【諾獎中的「基因」】

「基因」一詞最早由丹麥遺傳學家詹森於1909年正式提出，在此之前被稱為遺傳因子。基因的基本概念是指控制生物性狀的基本單位，也就是攜帶有遺傳信息的DNA（脫氧核糖核酸）片段（部分病毒中為RNA片段）。

每種生物個體都攜帶有大量的基因，但在個體生長發育的不同階段，並不是所有的基因都會同時表達，而是根據機體需要調控部分相關基因進行表達。一些基因會因外界因素影響而發生變異，絕大多數可能會產生疾病，危害生命體健康，有的甚至會遺傳給下一代。例如，英國女王維多利亞的家族中，在她以前沒有發現過血友病的病人，但是她的一個兒子患了血友病，之後在她的外孫中又出現了此病。顯然，這就是由於與血友病有關的基因發生了變異，並傳給了後代。此外，基因不正常表達還可能造成死胎、自然流產和出生後夭折等。

那麼，面對基因變異或不正常的表達，我們是否只能任其發展而束手無策？答案是否定的。

隨著科學技術的發展，科學家發現存在RNA（核糖核酸）幹擾現象，即可以人為地將特異性同源雙鏈RNA導入細胞，使目的基因發生沉默；換句話說，人類可以操縱特定基因使其不表達或表達水平下降，這為人類的生存和健康帶來了福音。

為了表彰在RNA幹擾機制研究方面做出的突出貢獻，2006年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現RNA幹擾現象的兩名美國科學家安德魯·法爾和克雷格·梅洛。此前，RNA幹擾機制研究被《科學》雜誌評為2001年的十大科學進展之一，併名列2002年十大科技成就之首；2003年，《自然》雜誌將小分子RNA幹擾的發現評為年度重大科技成果之一。

得知獲獎時懷疑自己在做夢？

安德魯·法爾（Andrew Z. Fire），1959年生，1983年獲麻省理工學院生物學博士學位，現任斯坦福醫學院病理學和遺傳學教授；主要從事遺傳學和病理學研究。

克雷格·梅洛（Craig C. Mello），1960年生，1990年獲哈佛大學生物學博士學位，現任麻薩諸塞州大學醫學院分子醫學教授、RNA治療研究所聯合主任；主要從事基因工程方面的研究。

當諾貝爾獎組委會告知自己獲獎時，兩位諾貝爾獎得主都大呼「沒想到」。

法爾說道：「諾獎委員會半夜打來的電話使我感到很驚訝（懷疑自己在做夢），對自己的研究成果獲得認可感到極為高興。」不過，他表示：「獲獎後不想有什麼改變，我的人生追求仍很簡單，那就是研究、科學、教學和家庭。」此外，他也坦誠和感謝到：「我與梅洛合作所獲的成果，是建立在前人的基礎上的，因此榮譽也屬於他們。」

與法爾的反應不同，梅洛以另一種方式表達了相同的感受：「我有一種模糊的感覺，獲諾獎這件事可能會發生，但覺得不應該是現在，故而得知獲獎時也非常驚喜。」他在採訪中強調：「這個項目如同我們自身一樣都還很年輕，項目也未引起政府的重視，但是前景應該很好，因此政府也應該給予高度重視。」

發現RNA幹擾現象的克雷格·梅洛（左）和安德魯·法爾（右）

RNA幹擾現象的發現是偶然嗎？

重大科學現象的發現並不是一蹴而就的，一般離不開前期基礎知識的累積和鋪墊，以及多位科學家的辛勤付出。在RNA幹擾的發現和發展歷程中，同樣存在一些曲折且有趣的故事。儘管最終由法爾和梅洛證實並提出RNA幹擾現象，並斬獲至高榮譽，但我們亦不能遺忘此前為此奮鬥甚至奉獻一生的科學家們。

早在1984年，Izomt等在研究小鼠L細胞時就發現反義信使RNA會干擾與之同源的基因表達，但具體機制當時無法弄清。

1990年，Jorgensen等將紫色素合成基因插入矮牽牛花中，希望能使花朵的顏色變得更深，結果事與願違，不僅插入的基因沒有表達，而且自身的色素合成基因也受到某種程度的抑制，得到了白色花朵的矮牽牛花。

1992年，Romano和Macino在粗糙鏈孢黴的研究中，發現導入外源基因可以抑制具有同源序列的內源基因的表達。

1995年，Guo等用反義RNA技術阻斷線蟲中par-1基因的表達時，意外地發現正義和反義RNA都能抑制基因的表達，但遺憾的是當時無法解釋這一現象。

正義和反義RNA均能有效並特異性地抑制線蟲基因的表達

1998年，法爾和梅洛通過將體外轉錄得到的單鏈RNA和雙鏈RNA分別純化後注入線蟲體內，發現雙鏈RNA能夠比單鏈RNA更高效的特異性阻斷相應基因的表達，於是他們稱這種現象為RNA幹擾。該研究首次證明此過程屬轉錄後的「基因沉默」，並證明了小幹擾RNA分子是某些基因抑制現象的「幕後使者」，相關成果在《自然》雜誌上發表。

隨後，2001年，Elbashir等率先用小分子RNA在培養的哺乳動物細胞中誘導特異性基因沉默，從而開始了RNA幹擾技術在哺乳動物細胞中的研究應用。2002年，Brummelkamp等首次成功構建了小髮夾RNA表達載體，並發現該載體可特異、有效地降低目的基因表達。2004年，Morris等用RNA幹擾技術實現了對人體中基因的抑制作用。

RNA幹擾有何意義及應用價值？

在生物界中，無論是動植物、人類都存在RNA幹擾現象，這對於調控基因表達、參與病毒感染的防護、控制活躍基因等具有重要意義。

目前，RNA幹擾技術在醫學領域中發揮著重要作用：基因功能研究，基因治療，外科整形，病毒性疾病、遺傳疾病、腫瘤病的治療等。例如，由於RNA幹擾技術可以利用小分子RNA快速、經濟、簡便的以序列特異方式抑制目的基因的表達，所以已經成為探索基因功能的重要研究手段。此外，利用RNA幹擾技術進行高通量篩選，對闡明信號轉導通路、發現新的藥物作用靶點有重要意義。在治療HIV-1、SARS等病毒性感染性疾病時，小分子RNA在感染的早期階段能有效地抑制病毒的複製，阻斷病毒基因和相關宿主基因表達。在白血病等遺傳病的治療方面，可以通過RNA幹擾技術控制致病基因的表達，進而起到治療的效果。在腫瘤病治療中同樣也能發揮一定的作用，如Maen等應用RNA幹擾技術成功地阻斷了MCF7乳腺癌細胞中一種異常表達的與細胞增殖分化相關的基因Sp1的功能。

總之，科學家認為，RNA幹擾技術不僅是研究基因功能的一種強大工具，同時這種技術將來也許能直接從「根」上讓致病基因「沉默」，以治療愛滋病、心血管疾病、腫瘤、癌症等困擾人類的難題。

瑞典卡羅林斯卡醫學院諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會主席約蘭·漢松介紹說：「RNA幹擾機制開創了一個研究新領域，有望讓動植物和人體的特定基因受到抑制或進入休眠狀態，遏制有害病毒和基因變異的影響。簡言之，就人體而言，RNA幹擾或許有助於消除有害基因的作用，為愛滋病、癌症以及其他一些病症的治療開闢新途徑。」不過，他也指出，「RNA幹擾手段是否能對愛滋病病毒有效，現在下結論還為時過早」。諾貝爾獎評委之一埃爾娜·默勒指出：「RNA幹擾迄今已對製藥業和生物技術工業產生巨大影響，例如，至少有一家美國製藥企業眼下完全是依據這一原理生產藥品。」此外，中國科學院生物物理研究所蛋白質工程實驗室主任、國際人類基因組組織委員陳潤生研究員評價說：「RNA幹擾的重大發現，為人類對生命的研究開闢了一個非常廣闊的領域。有些科學家認為，這一研究成果好像宇宙學中的暗能量，是生物研究的一個全新世界。因此，法爾和梅洛獲得諾貝爾獎是名副其實的。」（本文圖片來自網絡）

出品：科普中國

作者：楊錫福（中國科學院動物研究所助理研究員）

監製：中國農學會 光明網科普事業部

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