賽默飛:藥包材相容性分析於藥品質量舉足輕重

藥品包裝材料與藥物相容性是指藥品包裝材料與藥物之間發生遷移或吸附等現象，相容性是藥品包裝必須具備的特性之一，藥品包裝材料的質量優劣事關藥品質量，因此，製藥企業和藥包材生產企業必須考察藥品和包材之間的相容性，確保藥品裝在包裝材料後不會發生遷移、滲透、腐蝕等情況，以保證藥品有效性和穩定性，從而保障國民用藥安全。

當前，藥包材相容性研究備受關注，為幫助製藥行業的用戶梳理藥品與藥包材相容性分析檢測方法，儀器信息網特別策劃了「藥品包裝材料相容性檢測技術及分析方法」專題，並邀請賽默飛公司市場經理劉康就藥包材相容性相關的問題發表了自己的觀點。

1、請談一下，藥品包裝材料相容性檢測行業的現狀如何？

劉康：自古以來，茶飲文化便在中國盛行，如今更是成為人們日常消費不可或缺的元素。然而，最新研究表明，茶包泡出的茶竟有多達上百億的微塑料顆粒，不禁讓人想起2011年著名的塑化劑事件。類似的，近年來的藥害事件中，許多就是由於包裝材料或者製劑輔料控制不力所致。

藥品的包材及容器，在封閉、生產、輸送和包裝過程中，有的組分可能在相對劇烈的溫度和時間環境下從容器材料遷移到溶劑中；或是在正常儲存或使用條件下遷移到產品中，稱為可提取和可浸出的化合物 （E&L）。

2015年，《藥包材通用要求指導原則》和《藥用玻璃材料和容器指導原則》首次列入《中國藥典》；同年底，《國家藥包材標準》正式實施，是藥包材生產、使用、監管、評價等各類檢驗檢測的法定依據。國內製藥企業對包材相容性越來越重視，同時包材相容性實驗也是開展上市注射劑再評價需要關注的重點方向，製劑立卷審查標準中明確將「未提供包材相容性研究資料」列入重大缺陷項。目前製藥企業對藥包材相容性研究主要從提取實驗、相互作用研究和安全性研究三個方面開展；也有相應的委外研究及服務企業在運行。目前重點關注相互作用，檢測標準主要依從EP，USP及《中國藥典》；安全性研究依從NMPA、FDA、ICH等標準，對可提取物、可浸出物進行安全性評估。

2、請談一下藥品包裝材料與藥物相容性分析檢測的特點和難點是什麼？

劉康：藥包材相容性研究的首要特點是來源廣泛及不確定性。不同的包裝組件材料引入不同汙染物，其種類繁多，性質不同，濃度各異，且存在降解產物，例如下表所述。

包裝組件	可能的汙染物
塑料	聚合物添加劑、鄰苯二甲酸酯類、潤滑劑、脂肪酸、亞硝胺…
彈性體/橡膠	硫化劑、多環芳烴(PAHs)、促進劑、抗氧化劑、炭黑
油墨/標籤	偶氮染料、芳香胺
黏合劑	抗氧化劑(AO)、催化劑殘留、重金屬、矽酮、表面活性劑
顏料	無機顏料(TiO2, FeO等)、有機顏料
裝運和物流過程	聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚碳酸酯、有機矽環狀低聚物、有機錫…

而對於分析檢測方法，又變成了「雞生蛋還是蛋生雞」的問題，尤其當供應商未能提供容器配方的情況下，對檢測分析方法及平臺的選擇提出了巨大的挑戰。從分析檢測的流程上難點可以分列為：

1. 分離：種類繁多，極性範圍寬，化學性質多樣（含有機，無機）

2. 檢測：離子化問題，靈敏度要求（ppb甚至更低），本底幹擾

3. 定性：完全未知，異構體多，降解產物，反應物，幹擾物

4. 定量：對照品，定量的準確性，安全風險級別，相容性結論

   3、貴公司可以提供哪些藥品包裝材料相容性解決方案？

劉康：賽默飛色譜與質譜事業部，針對藥包材可提取物和可浸出物來源種類廣泛及不確定的特點提供了全方位全流程的分析檢測解決方案。

依據分析的流程與樣品的不同性質，可以細分為：

1.樣品前處理

賽默飛ASE 350 系統提供的加速溶劑萃取是一種自動化方法，具有多種優點，包括高效萃取、縮短萃取時間（<0.5 h / 樣品）和減少溶劑使用（<30 mL/ 樣品）。可以仔細控制條件以確保在提取過程中材料不會變形或損壞。

2.揮發性化合物

低分子量，非極性有機化合物通常是揮發性的，並且具有從聚合物接觸閉合系統遷移或經過聚合物接觸閉合系統的最高可能性。通常採用頂空取樣，然後通過氣相色譜和質譜進行接觸閉合材料的測試。

實現揮發性未知化合物鑑定在許多檢測可提取物和可浸出物的實驗室，樣品製備時間通常超過色譜實際分析時間的兩倍。改進的樣品處理可以縮短周轉時間，並顯著降低每次分析的成本。通過強大的Thermo ScientificTM TriplusTM 500 頂空自動進樣器，自動化和加速有機揮發物測定，增加樣品周轉次數並降低每次分析成本。

 

3.半揮發性化合物

半揮發性化合物是最常檢測到的遷移雜質之一。通過採用材料或產品提取物進行液體進樣測試。通常提取物要經過衍生化以增加分析物的揮發性。測試要求對未知物的識別和量化有絕對的可靠性。

需要Orbitrap 高解析度、準確質量（HRAM）質譜的「定量」功能。解析最乾淨質譜的幹擾物；實現非凡的質量準確性，用於可靠識別未知物；在最低水平下提供準確的定量。

 

4.非揮發性化合物

非揮發性雜質是最難識別的。不斷變化的聚合物添加劑和單體對分析造成了持續的挑戰。使用一系列目標庫或先進的高解析度精確質量（HRAM）基於雲技術的質譜庫，進行可靠識別並簡化工作流程。

使用Thermo ScientificTM Q ExactiveTM 組合型四極杆-Orbitrap 質譜儀和Thermo ScientificTM VanquishTM UHPLC 快速可靠地識別和確認更多化合物。本臺式LC-MS/MS 系統結合業界領的色譜技術和四極杆母離子選擇以及高解析度、準確質量（HRAM）Orbitrap 檢測技術，可實現卓越的性能和多功能性。

 

5.元素雜質

元素雜質在印刷材料、顏料、箔基包裝和輸送系統中很常見。國家藥包材標準裡採用ICP 測定藥用容器（陶瓷、玻璃）浸出液中的Pb、As、Sb、Cd ；ICPMS 可進行如 Ba、Cu、Pb 、Cr、 Cd、Se、Al 等元素ppb 甚至 ppt 級的含量測定。賽默飛ICP-MS 或ICP-OES 提供最低水平下的耐用性和合規性分析。我們的智能工程設計實現最少維護需求，賽默飛ICAP RQ ICP-MS 能夠滿足最為嚴格的藥物法規對元素雜質的要求，其中包括ICH 指南Q3D 和美國藥典USP 第232 、233 和2232 章。

 

4、請介紹貴公司在藥品包裝材料相容性檢測方面儀器產品或產品組合？相比於同類產品，在技術上有哪些優勢？

劉康：賽默飛色譜、質譜與痕量元素分析產品，通過分析平臺與多樣化的樣品前處理的優化組合全面覆蓋了對應多樣複雜的藥包材的分析檢測方法，綜合起來可以歸結為「高效」、「可靠」、「易用」。

 

從分析檢測流程的開端，賽默飛ASE 350系統提供了自動化的加速溶劑萃取方法，大幅縮短萃取時間並節約溶劑使用。針對揮發性化合物的氣相色譜四級杆質譜平臺，配合強大的Triplus 500頂空自動進樣，自動化和加速有機揮發物測定，增加樣品周轉次數並降低單次分析成本。氣相色譜+QE Orbitrap高分辨平臺，則對半揮發性化合物提供未知物識別，實現非凡的質量準確性<1ppm，並可以在最低水平下提供準確的定量。Vanquish uHPLC+ QE Orbitrap液質平臺，其高分辨質譜分析技術配合多種離子源，使用基於雲技術的直普庫，簡化流程並為最困難的非揮發性雜質提供可靠識別方案。賽默飛ICAP RQ及ICP-MS針對元素雜質，在滿足研發藥物法規包含ICH指南Q3D和美國藥典USP第232、233、2232章的同時，可以提供高效耐用的表現，合規環境下實現7*24全天候運行。

 

賽默飛藥包材相容性分析相關產品

藥品質量控制不能只著眼於終產品，更要注重整個生產過程控制以及藥物製劑中各關鍵要素存在的潛在風險和可能對藥品質量的影響。由於包裝材料與藥品直接接觸，使用不當極易造成藥害事件，因此，通過高效、可靠的分析手段對藥包材與藥品相容性的分析研究對於藥品的安全保障具有重要意義。