隨著國內逐步深化改革、推行簡政放權——國家藥監局對藥品內包材（直接接觸藥品的包裝材料和容器，本文簡稱「藥品內包材」）的審批流程也進行了優化與簡化。目前國家藥監局已不再發放藥品內包材的註冊證，而代之以與藥品註冊評審的「關聯審評審批」。這一改革給國內的藥品內包材企業減輕了行政審批的負擔，也使政府對製藥行業的監管更加科學、合理。同時也應看到，這一政策對製藥企業提出了新的要求和挑戰，即藥品生產企業要加強對藥包材企業的供應商審計，及時掌握藥包材的變更情況，對變更情況進行技術評估並上報藥監局——需要進行藥品補充申請或備案，則視變更的性質而定。
目前國內對藥包材企業的現場核查，通常依據《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中的「藥包材生產現場考核通則」來實施。目前國內尚未轉化任何藥包材相關的國際上通行的標準。筆者作為一位在TUV南德（一家德國認證機構，有151年的歷史）任職的高級審核員，特撰此文向國內的製藥企業介紹一個國際上通行的藥包材相關的質量管理體系標準——ISO 15378：2015，希望對製藥業同行的供應商審計工作有所啟發。同時也歡迎廣大藥包材企業聯繫TUV南德，進行ISO 15378的質量體系認證，以提升自身的質量管理水平和信譽度、與國際接軌。
ISO 15378：2015標準是一個基於ISO 9001：2008版框架下的標準。ISO 9001的基本框架，相信大家都不陌生，即P-D-C-A（管理職責à資源管理à產品實現à測量分析改進）。如圖1所示。
ISO 15378：2015正是在這樣的P-D-C-A框架下，在ISO 9001:2008標準的基礎上，補充了藥品內包材相關的具體要求（即cGMP）。所以應用該標準進行藥包材企業供應商審計是非常方便的，熟悉ISO 9001:2008的朋友可以直接跳過標準中方框內的條款（方框內全文引用ISO 9001:2008），直接關注方框外的條款即可。為了方便大家理解，我們可以把ISO 15378概括為如下公式：ISO 15378:2015 = ISO 9001:2008 + cGMP (EU/USA…)。
國際知名藥包材公司SGD S.A，在其網站上把ISO 15378概括為如下幾個要點（風險管理、驗證、汙染控制、追溯性、變更控制、GMP培訓），筆者認為是非常貼切、準確的：
限於篇幅，本文不會把這6大要點（風險管理、驗證、汙染控制、追溯性、變更控制、GMP培訓）全部展開，而是重點向大家介紹3個要點——風險管理、驗證、變更控制。
舉例：ISO 15378:2015, 8.3.1
Nonconforming material or products shall be quarantined pending determination of corrective or other actions. When considering correction via rework or reconditioning, a risk assessment of any adverse effect of the reworking on the products shall be performed and recorded.
如標準要求的，對於不合格產品或物料，如果不直接報廢而是進行返工，標準特別強調要進行風險評估，評估返工對產品是否有不良影響。該風險評估要有記錄。
除了上面提到的不合格品控制，在ISO 15378:2015的7.1.2小節中，特別強調風險管理過程要貫穿產品實現的全過程，並且要保持相關的記錄。而在4.1.1小節裡，標準給出了一些明確要求實施風險管理的過程，如：
- 變更控制
- 清潔/汙染
- 投訴
- 設計開發控制
- 衛生與健康
- 標籤
- 設備設施維護
- 物料管理
- 無合格/質量缺陷（處理）
- 蟲控
- 採購和供應鏈
- 返工
- 追溯性
- 驗證與確認
令人可喜的是，在具體應用風險管理方面，ISO 15378標準也是與時俱進的。在上一版標準ISO 15378：2011中，該標準還曾列有一個專門的附錄，作為風險管理的指南，而沒有採用一些國際通行的良好實踐。但在ISO 15378:2015中，這個「特立獨行」的附錄被刪去了，而代之以引用國際通行的標準，如ISO 31000、ISO 14971、ICH Q9、GAMP5。這是一個非常大的進步，既提升了標準的先進性，又為廣大企業實施風險管理提供了更加標準化、國際化的樣板。
在驗證方面，ISO 15378:2015給出了一個專門的附錄B作為驗證指南，其總體流程如圖3所示。
相信製藥業同行對如上的驗證流程應該不會很陌生。而該標準在繼承以往良好實踐的基礎上，又有所創新，提出了一些新的驗證理念，筆者認為是非常大膽而精彩的。如表1所示舉例（matrix approach）。
該做法（matrix approach）對於有多臺相同設備/相同工藝的企業，無疑是一個福音，可以極大的減少重複性工作。當然這樣做也是有前提的，標準中特別強調，對於設備「等同性」（equivalence）的論證，要基於對工藝和產品的充分理解（sufficient process and product knowledge），要有書面的解釋說明和技術考慮（technical rationale and justification for decision）。
舉例：ISO 15378:2015,
7.5.1.3.1 The organization shall establish and operate a documented procedure for an effective changecontrol system, incorporating the evaluation of risk(s) associated with all proposed changes that can havepotential impact on the quality of supplied product.
7.5.1.3.2 The evaluation of the change on the quality of the product shall determine if validation orrevalidation is required.
7.5.1.3.3 The organization’s change control procedure shall ensure supporting data are generatedto demonstrate that the change will result in a product of desired quality and safety, consistent with the approved specifications.
標準強調，企業要有一個正式的變更控制系統，對變更的控制要進行風險評估，要評估是否進行驗證或再驗證，要有充分的數據來證明變更後產品的質量和安全性仍然受控、仍然符合官方批准的產品標準（approved specifications）。
關於這一段，國內的法規也有類似要求。《總局關於發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告（2016年第155號）》中提到：藥包材、藥用輔料生產企業名稱、生產地址、處方工藝、質量標準等發生變更時，其生產企業應開展研究並及時通知相關藥品生產企業。藥品生產企業應及時掌握藥包材、藥用輔料變更情況，並按相關技術指導原則進行研究和評估，對影響藥品質量的藥包材、藥用輔料變更應依據《藥品註冊管理辦法》的相關規定申報藥品補充申請，對不影響藥品質量的藥包材、藥用輔料變更應依據《藥品註冊管理辦法》附件4補充申請第36項向省級食品藥品監管部門備案。
由於藥品內包材是直接接觸藥品的，而且接觸的時間往往都比較長（以年計）。所以對於具體的某個變更如何直接影響藥品內包材的質量，以及該變更如何間接影響需要長期接觸的藥品的質量/安全性/有效性/穩定性，確實是一個非常技術性的問題。筆者結合國內的藥包材標準，特匯總如表2所示，對各類藥品內包材需要考慮的要點進行了總結：
由表2可以看出，藥品內包材種類繁多，涉及不同材料和不同的產品設計。表2內容也僅供參考，在對變更進行評估時，還需要結合具體的產品特性而有針對性的進行評估，不能一概論之、教條主義。
以上就是本人對ISO 15378:2015標準的一些簡要介紹，希望能對製藥業同行有所啟示，歡迎大家的寶貴意見！
參考文獻：
[1]《總局關於藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號）》
[2]《總局關於發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告（2016年第155號）》
[3]《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）
[4]ISO 15378:2015
[5]《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》
[6]http://www.sgd-pharma.com