近日，上市公司華海藥業（600521）原料藥中檢出微量毒性雜質一事有了新進展。
7月29日，國家藥監局新聞發言人介紹了華海藥業纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質的有關情況。
原料藥檢出微量雜質
今年6月15日，華海藥業在對公司纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估過程中，發現並檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA）。
公司介紹稱，該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行註冊工藝產生的微量雜質。根據相關科學文獻中基於動物實驗的數據顯示，該雜質含有基因毒性，但對人類致癌性證據有限。
7月6日，華海藥業向國家藥監局報告，在用於出口的纈沙坦原料藥中檢出微量亞硝基二甲胺（NDMA）雜質的情況。
同時華海藥業暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，並啟動了主動召回的措施，截至7月23日，華海藥業已完成國內所有原料藥召回工作。
國家藥監局7月29日發布的公告顯示，纈沙坦主要用於治療高血壓。
目前，歐盟等多國藥品監管機構認為，NDMA屬於2A類致癌物，日常生活中都可能接觸這種物質，分析此次涉事藥物不會對患者造成嚴重健康風險。但出於安全考慮，應採取停止銷售、召回等風險控制措施。
另外，國家藥監局新聞發言人提醒，正在服用纈沙坦藥品的患者不要擅自停藥，擅自停藥對於高血壓患者的風險更直接且嚴重。
涉及6家公司
公告顯示，目前國內涉及使用華海藥業纈沙坦原料藥的共有6家製劑企業，其中湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦製劑產品尚未出廠。
另外5家生產企業的上市產品中NDMA超出限值，分別是重慶康刻爾製藥有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、山東益健藥業有限公司、海南皇隆製藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司。
這5家製劑生產企業均已停止使用華海藥業纈沙坦原料藥，按規定召回相關藥品。
記者了解到，這5家公司中，哈三聯(15.580, 0.03, 0.19%)為上市公司；萬高藥業曾申報IPO，但去年7月申請終止IPO審查；而皇隆製藥是新三板公司。
近期，上述公司均已通過官網等渠道發布了有關公告，介紹事件對公司的影響，以及召回進展。
哈三聯（002900）7月16日公告顯示，華海藥業是公司3家纈沙坦原料藥供應商之一，公司決定主動召回使用華海藥業纈沙坦原料藥生產的纈沙坦分散片產品。
年報顯示，該公司2017年纈沙坦分散片銷售收入為2870萬元，佔公司合併報表營業收入的比例為2.5%。
其中使用華海藥業原料藥生產的纈沙坦分散片，佔銷售收入的比重為1.49%，公司認為相關藥品召回不會對生產經營及年度財務狀況產生重大影響。
萬高藥業7月30日發布的公告顯示，公司對使用華海藥業原料生產的尚在有效期內的纈沙坦分散片全部實施召回。截至7月29日17點，一級經銷商召回率為47.07%。
▲圖片來源：萬高藥業招股說明書
從萬高藥業2017年初披露的招股說明書來看，纈沙坦分散片是公司主要產品之一，且該品種毛利率較高，近幾年的毛利率均在80%以上，不過纈沙坦產品佔萬高藥業收入的比重並不高。
新三板皇隆製藥實施召回
與萬高藥業、哈三聯不同的是，纈沙坦產品是新三板公司皇隆製藥（834298）的主要收入來源。
皇隆製藥已於7月16日發布公告稱，在獲悉華海藥業原料藥檢出微量雜質的情況後，為確保患者用藥安全，公司已實施召回工作，並將風險降低到最低。
不過由於召回工作並未結束，皇隆製藥表示召回造成的損失尚在統計中，預計不會對公司正常生產經營產生重大影響。
皇隆製藥主營心腦血管類、腸外營養藥類和抗感染類藥品的生產和銷售，其主要產品包括纈沙坦分散片、注射用氨曲南等。
▲皇隆製藥生產的纈沙坦分散片
2017年，皇隆製藥營業收入4.96億元，同比增長34.84%；淨利潤3356萬元，同比增長19.65%。公司收入中，成品藥收入4.2億元，佔比為84.75%，其餘為原料藥。
皇隆製藥表示，纈沙坦分散片是目前抗高血壓藥物的主流品種之一，2017年皇隆製藥的營業收入及利潤主要來源於纈沙坦分散片的銷售。近三年其銷售收入佔母公司同期營業收入比重均超過55%，公司收入及利潤來源相對集中。
在風險提示中，皇隆製藥表示，如果纈沙坦分散片的生產、銷售出現異常，將對公司業績產生較大的影響。
不過，華海藥業僅系皇隆製藥多家纈沙坦原料藥供應商之一，此次召回的也僅涉及使用華海藥業原料藥生產的部分產品。
這從皇隆製藥的供應商名單就可以看出來。2017年皇隆製藥前5大供應商包括浙江天宇藥業、肇慶定康藥業等，合計採購金額佔其年度採購比的26.92%。
2015年-2017年，華海藥業均不在皇隆製藥前5大供應商之列。
知識普及
1．藥品中為何會出現NDMA雜質？
答：NDMA是一種在自然界和工業生產過程中都會形成的一種有機化學物，NDMA存在於水、空氣、土壤中，某些食品中也存在很低含量的NDMA。該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行註冊工藝產生的微量雜質。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產生的微量雜質與後一步試劑產生的副反應，現行工藝經過相關國家藥品監管部門批准。
2.NDMA雜質如網傳的那樣致癌嗎？
答：根據國際癌症研究機構的分類標準， 1類致癌物質屬於確定會致癌的物質，包括吸菸、吸二手菸等。而NDMA被歸為2A類致癌物，指在大劑量動物實驗中有相應數據支持，但對人類致癌性沒有確切證據的物質。目前尚無人體數據表明對人類具有確定的致癌性，所以其歸類為疑似致癌物。
3．如何知道自己服用的藥品是否屬於被召回產品？
答：為便於公眾掌握正在使用的藥品是否屬於召回範圍，上述5家製劑生產企業於7月26日上線了掃碼查詢功能，通過淘寶、天貓、支付寶等手機APP掃描包裝盒上的產品追溯碼，可實現即時查詢。如掃描後結果提示為「該藥品已被召回，請勿使用」，即為本次召回藥品。
4．藥品被召回後要停藥嗎？
答：國家藥監局新聞發言人提醒，正在服用纈沙坦藥品的患者一定不要擅自停藥，擅自停藥對於高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥要在醫生的指導下進行，可以聯繫醫生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品，或者選擇其他藥物替代治療。