7月30日，浙江華海藥業股份有限公司（下稱華海藥業，600521）發布公告稱，國內涉及使用該公司纈沙坦原料藥的共有6家製劑企業，截至7月23日已完成國內所有原料藥的召回工作。
華海藥業還表示，正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對於高血壓患者的風險更直接且嚴重，「基於公司目前的調查，NDMA是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質，經過對公司其他產品的排查，均未發現有NDMA雜質存在。」
纈沙坦主要用於治療高血壓。今年6月15日，華海藥業在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中， 發現並檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA）——目前，歐盟等多國藥品監管機構認為，NDMA屬於2A類致癌物（即動物實驗證據充分，人體可能致癌但證據有限），日常生活中都可能接觸這種物質（例如醃製食品），。
「該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行註冊工藝產生的微量雜質，公司生產工藝均經過相關國家藥監部門批准，符合法規標準。」華海藥業解釋稱，根據相關科學文獻中基於動物實驗的數據顯示， 該雜質含有基因毒性，但對人類致癌性證據有限。從防範風險的角度考慮， 決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥，並與國內相關客戶共同決定主動召回使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦製劑產品。
7月6日，華海藥業就出口纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺 (NDMA)雜質的情況向國內藥監部門進行了報告。
7月29日，國家藥監局發布信息 ，根據毒理學數據推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μ g，相當於EMA暫定參考限定值0.3ppm。華海藥業纈沙坦原料藥 NDMA 雜質超出限值 。
7月30日，國家衛健委發布關於配合召回和停止使用含華海藥業纈沙坦原料藥藥品的通知。通知要求，各級各類醫療機構要按照國家藥監局要求，配合做好涉及的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品召回工作。
「各級各類醫療機構在進行疾病診療時，不得使用涉及召回的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品，可以使用其他不涉及召回的含纈沙坦原料藥藥品或者選擇其他藥物治療。」國家衛健委如此表示。
對於正在服用纈沙坦藥品的人群，華海藥業做出提醒，「一定不要擅自停藥，擅自停藥對於高血壓患者的風險更直接且嚴重。」是否停藥或者換藥一定要聽從醫生指導，患者可以聯繫醫生更換其他不涉及召回的纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。
至於為什麼中國和美國召回公告晚於歐洲的問題，華海藥業的解釋是在公司自主發現該雜質前，各國監管部門均未對該雜質制定可接受的控制限度標準。「此事件發生後，公司主動與相關客戶及監管機構進行技術溝通，由於各國藥品監管機構對此事件的評估及監管要求各有不同，公告發布時間也略有差異。 」
值得關注的是，在纈沙坦原料藥的生產中，華海藥業在2012年改變了生產工藝。
「公司原有工藝存在工藝轉化率低、「三廢」產生量大、異構體雜質水平波動等 問題。改變纈沙坦原料藥生產工藝後，工藝轉化率提高約30%、「三廢」產生量降低約30%、異構體雜質也得到了有效控制。」
華海藥業提出基於上述原因，公司於2012年開始， 按照相關國家藥品監管部門工藝變更的法規要求，將工藝變更為現行工藝。
那麼本次召回涉及的製劑生產企業有哪些？華海藥業在公告中給出答案，共有6家。湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦製劑產品尚未出廠，其他 5 家生產企業的上市產品中 NDMA 超出限值，分別是重慶康刻爾製藥有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、 山東益健藥業有限公司、海南皇隆製藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司。
華海藥業是一家生產醫藥製劑和原料藥的企業，成立於1988年，並於2003年在上證所上市，公司的註冊地點在浙江省臨海市。華海藥業2018年一季度業績顯示，報告期內，華海藥業歸屬於母公司所有者的淨利潤為1.62億元，較上年同期增15.56%；營業收入為12.39億元，較上年同期增9.69%。
截至7月27日收盤，華海藥業股價為20.33元/股，當日下跌2.02%，總市值為260億元。
以下為浙江華海藥業股份有限公司關於纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的進展公告公司分別於2018年7月7日、2018年7月9日、2018年7月13日、2018年7月16日、2018年7月20日和2018年7月24日刊登了《浙江華海藥業股份有限公司關於纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的公告》（臨2018-059 號）、《浙江華海藥業股份有限公司關於纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的進展公告》（臨 2018-061 號、臨 2018-064 號、臨 2018-065號、臨 2018-068 號）和《浙江華海藥業股份有限公司關於纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的澄清公告》（臨 2018-069 號）。
現公司就纈沙坦事件發生以來，公眾關心的問題作進一步說明如下：
一、纈沙坦原料藥和使用該原料藥生產的製劑為什麼需要召回？2018 年 6 月 15 日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，發現並檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行註冊工藝產生的微量雜質，公司生產工藝均經過相關國
家藥監部門批准，符合法規標準。根據相關科學文獻中基於動物實驗的數據顯示，該雜質含有基因毒性，但對人類致癌性證據有限。公司從防範風險的角度考慮，決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥，並與國內相關客戶共同決定主動召
回使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦製劑產品。
二、服用含有該雜質的製劑有何風險？需要採取什麼措施？纈沙坦製劑中該雜質含量極微，世界衛生組織（WHO）所屬機構國際癌症研究機構（IARC）2017 年 10 月 27 日公布的致癌物清單，將 NDMA 歸為 2A 類致癌物質，2A 類是指在動物實驗中有相應數據支持，但對人類致癌性證據有限的物質。
2 / 4與 NDMA 同屬於 2A 類物質的共有 81 種，包括油炸食品中普遍存在的丙烯醯胺、溫度高於 65 度的飲料、紅肉等物質。此外，晝夜節律打亂的輪班工作也屬於 2A類致癌風險行為。
雖然在非常高劑量的動物研究中發現 NDMA 可增加癌症的發生率，但該雜質對人體的致癌性影響尚無充分數據支持。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對於高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要聽從醫生指導，患者可以聯繫醫生更換其他不涉及召回的纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。
三、為什麼中國和美國召回公告晚於歐洲？在公司自主發現該雜質前，各國監管部門均未對該雜質制定可接受的控制限度標準。此事件發生後，公司主動與相關客戶及監管機構進行技術溝通，由於各國藥品監管機構對此事件的評估及監管要求各有不同，公告發布時間也略有差異。
公司基於風險防範的考慮，於 2018 年 7 月 13 日中午主動發布有關召回在國內外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的製劑產品公告。
北京時間 2018 年 7 月 14 日，發布召回本公司在美國上市的纈沙坦製劑產品公告。
四、公司是否及時向藥品監督管理部門報告？7 月 6 日，公司就出口纈沙坦原料藥中檢出微量 N-亞硝基二甲胺 (NDMA)雜質的情況向國內藥監部門進行了報告。
五、本次召回涉及哪些製劑生產企業？ 如何查詢需要召回的產品？國內涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有 6 家製劑企業，湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦製劑產品尚未出廠，其他 5 家生產企業的上市產品中NDMA 超出限值，分別是重慶康刻爾製藥有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、山東益健藥業有限公司、海南皇隆製藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司。截止 2018 年 7 月 23 日，公司已完成國內所有原料藥的召回工作。
5 家製劑生產企業網站已經公開相關召回信息，包括企業負責召回的聯繫電話。為便於公眾及時掌握正在使用的纈沙坦藥品是否屬於召回範圍，5 家生產企業已與信息技術公司合作，在 2018 年 7 月 26 日 22 時上線了掃碼查詢功能，通過3 / 4淘寶、天貓、支付寶、阿里健康等手機 APP 掃描產品追溯碼實現即時查詢，具體情況可以通過查詢企業網站了解。
六、纈沙坦原料藥中為什麼會出現雜質 NDMA？基於公司目前的調查，NDMA 是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產生的微量雜質與後一步試劑產生的副反應。現行工藝經過相關國家藥品監管部門批准。NDMA（N-亞硝基二甲胺）分子式 C2H6N2O，分子量 74.08，黃色液體，可溶於水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應而生成。該物質在環境中廣泛存在。
七、纈沙坦原料藥為什麼要改變工藝？變更過程是否合規？公司原有工藝存在工藝轉化率低、「三廢」產生量大、異構體雜質水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產工藝後，工藝轉化率提高約 30%、「三廢」產生量降低約 30%、異構體雜質也得到了有效控制。基於上述原因，公司於 2012 年開始，按照相關國家藥品監管部門工藝變更的法規要求，將工藝變更為現行工藝。
八、企業是如何發現纈沙坦原料藥中存在雜質 NDMA 的？2018 年 6 月 15 日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估過程中，發現並檢定其中一未知雜質為 N-亞硝基二甲胺（NDMA）。NDMA 是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量雜質。事件發生之前，各國藥品監管機構均未對該雜質提出檢測要求。
藥物中未知雜質能否檢出主要依賴於人類的認識認知水平，以及檢測手段的發展水平。關於基因毒性雜質的控制指南「ICH M7」2010 年被 ICH 管理委員會正式提出，於 2013 年定稿，這才逐步引起醫藥業的重視。公司從 2004 年開始研發纈沙坦，對基因毒性雜質的研究方面是一個逐漸深入的過程；從最初的疊氮殘留研究，到後期的溴化物系列雜質的殘留研究，再到本次 NDMA 的發現和檢定。鑑於當時的研究和認知水平，基因毒性雜質研究是根據潛在基因毒性警示結構指南開展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應副產物及直接使用的試劑這條主線上使用業界通行的排查、檢測手段進行風險評估和控制。由於本次 NDMA 是溶劑降4 / 4解物質與後一步的反應試劑反應產生的，且在產品中殘留量極微，按照當時註冊
批准的分析方法無法檢出，也就無法對該基因毒性雜質進行針對性的控制。因此，NDMA 這個雜質是隨著產品科學認知深入、科學技術的發展以及檢測手段的提升而新發現的。
2018 年 7 月 11 日，公司收到 EMA 所屬機構歐洲藥典委員會（EDQM）的技術交流函件，表示會對 NDMA 雜質的毒性進行進一步的評估，目前按照 ICHM7 的要求將纈沙坦中該雜質的可接受限度指標暫定為 0.3ppm，由於 EMA 尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標，所以公司前期未做披露。2018 年 7月 29 日國家藥監局發布信息，根據毒理學數據推算 NDMA 的每日最大攝入限量為0.1μ g，相當於 EMA 暫定參考限定值 0.3ppm（按每日服用 320mg 纈沙坦計算）。
根據國家藥監局發布的信息，除公司纈沙坦原料藥 NDMA 雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料藥生產企業 NDMA 雜質檢出值低於限值或者未檢出。經過對公司其他產品的排查，均未發現有 NDMA 雜質存在。公司將進一步完善基因毒性在研發、工藝變更階段的評估體系，健全「潛在基因毒性雜質研究與風險評估」指導文件，有效指導含有警示結構基因毒性雜質的研究和控制，不斷提高產品品質、避免類似事件再次發生。
公司將繼續密切關注該事項的後續發展，並嚴格按照相關法律法規及時履行信息披露義務。有關公司信息以公司指定披露媒體《中國證券報》、《上海證券報》、《證券時報》、《證券日報》及上海證券交易所網站刊登的公告為準。
敬請廣大投資者注意投資風險。
特此公告。
浙江華海藥業股份有限公司
董事會
2018 年 7 月 30 日
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