(健康時報記者 孔天驕)纈沙坦類和雷尼替丁的雜質含量問題在我國開始有嚴格的指導性文件。5月8日，國家藥監局藥審中心(CDE)發布《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則(試行)》件，對亞硝胺類雜質提出新的要求與指導。
化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原北京醫院藥學部副主任藥師張亞同告訴健康時報記者，「該指導件的出臺在對沙坦類和雷尼替丁的雜質含量問題進行嚴管的同時，也在為各大藥企在生產到申報再到上市提供指導性文件。」
2A類致癌物，國內多家企業引起警惕
自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺(NDMA)以來，其他沙坦類原料藥中也陸續檢出各類亞硝胺雜質，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進一步的調查發現，在個別供應商的非沙坦類的藥物中(如雷尼替丁)，亦有亞硝胺類雜質的檢出。
CDE指導原則舉例顯示，以體重50kg計算，每天攝入的亞硝胺類雜質的量約為96ng時，腫瘤發生風險在十萬分之一。CDE表示，如果每天攝入的雜質量不超過這一標準，則持續服用70年也並不會增加患癌風險。
「亞硝胺類雜質有多種產生原因，如工藝產生、降解途徑和汙染引入等。」張亞同告訴記者，亞硝胺類雜質包括N-亞硝基二甲胺(NDMA)、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等，被世界衛生組織(WHO)列入致癌物清單。長期使用有致癌風險。
2018年6月15日，中國浙江華海藥業在纈沙坦原料藥中發現並檢定出NDMA，系2A類致癌雜質。2018年7月~10月期間，德國、西班牙、挪威、美國、加拿大等20餘個國家相繼發布緊急召回纈沙坦公告。
2019年9月，美國FDA就宣布，在雷尼替丁藥物中檢測到含有低量的N-甲基亞硝胺(NDMA)致癌雜質。據FDA公告顯示，根據實驗室檢測結果，NDMA為人體可能致癌物質。隨後，胃藥雷尼替丁在美國、韓國、印度、加拿大等多國家被召回。
5月11日，健康時報記者在國家藥監局國產藥品資料庫查閱發現，沙坦類藥物有299條記錄，廠家涉及浙江華海藥業、山西好醫生藥業、魯南倍特製藥、華潤雙鶴藥業、上海現代製藥等多家藥企。雷尼替丁相關產品藥物有579條記錄。涉及廠家有北大醫藥、上海淮海製藥、華潤、華仁藥業等企業。
亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下
「該指導原則對亞硝胺類雜質產生的原因，控制策略，以及檢測方法等進行了詳細講解。」張亞同提到，這提醒藥品生產企業對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，儘可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，並將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。
2018年8月20日，國家藥典委《關於纈沙坦國家標準修訂稿》增訂纈沙坦生產要求：必須對生產工藝進行評估以確定形成NDMA的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中NDMA的含量符合規定，限度不得過千萬分之三。
2019年12月9日，我國藥典委發布《關於鹽酸雷尼替丁及其製劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關於枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》，對雷尼替丁相關的藥品標準進行了修訂，雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質控制。
「CDE從基本控制理念、限度控制、檢測方法建立、全生命周期的風險控制角度，給出了控制策略。按照指導原則，亞硝胺類雜質的控制應採取避免為主，控制為輔的策略。」張亞同指出，指導原則明確有亞硝胺類雜質殘留風險的品種應建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質低於限度。