近日，國家藥典委員會對原發性高血壓治療藥物纈沙坦的國家標準進行了修訂，讓人不禁感慨備受關注的纈沙坦事件終於塵埃落定。但這一事件的發展雖然取得了大家期望的結果，從這一事件所引發的藥物雜質問題卻值得每一個製藥人員深思，不然或許落得"一著不慎滿盤皆輸"！
圖一 截取自藥典委員會網站文件
纈沙坦雜質事件回顧
7月6日，華海藥業向CFDA報告該公司用於出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質的情況，按照有關規定和要求，主動向社會披露了相關信息，並立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，採取主動召回。7月23日，華海藥業即已完成國內所有纈沙坦原料藥的召回工作。7月29日，CFDA新聞發言人對華海藥業纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質有關情況做出了介紹，引起了廣泛的關注。
8月3日、5日，潤都製藥和天宇藥業又相繼爆出旗下纈沙坦原料藥含N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質，纈沙坦雜質事件繼續發酵。
8月17日，國家藥典委員會正式對纈沙坦的國家標準進行了修訂，根據公告（圖一），"必須對生產工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中 N-亞硝基二甲胺的含量符合規定。"此次纈沙坦國家標準的修改與此次纈沙坦雜質事件不無關係。
纈沙坦雜質產生及原料藥生產中常見雜質分類
此次纈沙坦雜質事件源於華海藥業對工藝的改變。華海藥業開發的纈沙坦新工藝中，合成路線中用到了溶劑DMF，而溶劑DMF可與氧化劑亞硝酸鈉作用產生雜質N-亞硝基二甲胺(NDMA)。NDMA目前已確定為動物致癌物，靶器官主要為肝和腎。據悉，美國政府工業衛生學家協會也已將NDMA列為人類可疑化學致癌物。
根據《化學藥物雜質研究的技術指導原則》，藥品中的雜質按其理化性質可分三類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。而按照其來源，雜質可以分為工藝雜質（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等）、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質。按照其毒性分類，雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。從以上看，纈沙坦雜質N-亞硝基二甲胺(NDMA)屬於：有機雜質-工藝雜質-毒性雜質。由於這類雜質的危害性一般較大，這類雜質往往是藥物製備中需要重點關注的類別。
藥物雜質研究重要性及雜質研究中需重點關注的問題
只要是影響藥物純度的物質都稱為雜質。雜質研究在藥物研發及製備中至關重要，比如，青黴素過敏的主要原因之一就是其產品中存在多聚物等高分子雜質。因此，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》要求：藥物研發者應將藥品在合成、純化、製劑製備與貯存過程中實際或可能產生的雜質儘量全面地加以總結。
在各類雜質研究中，需要重點關注的有以下幾個問題：1.雜質檢測方法的選擇和驗證。2.研究過程中各種生產規模的樣品中的雜質進行完整的記錄，這些數據是制訂雜質限度的一個重要依據。3.在確定雜質的限度時，要對雜質的安全性、生產可行性與產品穩定性進行綜合分析評估，這一點至關重要。
小結
藥物雜質研究是藥物研發及製備中重要的方面。對患者來說，藥物雜質與患者的用藥安全直接相關；對藥企來說，不注重雜質分析，一旦"東窗事發"往往會給藥企帶來巨大的損失，比如此次纈沙坦因雜質問題召回就給華海藥業等藥企帶來了巨大的損失。因此，作為製藥人，必須對藥物雜質問題進行深思，杜絕纈沙坦雜質類似事件的發生。