微小雜質引發的震動:又有一藥品檢出基因毒性雜質,華海藥業半年...

2020-12-06 紅商網

　　截至《財經》記者發稿，華海藥業未對事件進展置評。

　　對於超標的27批次厄貝沙坦原料藥產品，華海藥業仍將召回，目前已將厄貝沙坦的檢測結果告知相關客戶，涉事產品合計價值約人民幣900萬元。至於2015年—2018年生產並銷往國內市場的1080批次厄貝沙坦原料藥，華海藥業未發現超標現象。

　　有限的精力與無限的雜質

　　原料藥中的雜質常見，不過，基因毒性雜質往往被看做一種特例，既便在低濃度條件下也有安全風險，因為它們可能具有致突變性，可能導致DNA損傷從而增加患癌風險。

　　不該在藥品中出現的基因毒性雜質NDMA、NDEA，是N-亞硝胺類化合物。國際癌症研究機構(IARC)將N-亞硝胺類物質列為人類致癌物。其中，NDMA和NDEA都是2A類，前者對人類致癌性證據有限，動物致癌性證據充足，是常見的同時具有肝毒性、基因毒性和免疫毒性的化學物質；後者也具有基因毒性。飲用水中若同時存在NDMA和NDEA，即便濃度很低也有產生遺傳毒性的風險。

　　歐盟等多國藥品監管機構認為，人們日常生活中都可能接觸這類物質，例如醃製食品等。NDMA廣泛存在於飲料、食物、菸草煙霧、橡膠製品中，食物的加工、儲存以及運輸等過程也會產生NDMA。

　　一位不願具名的藥企人士對《財經》記者分析，目前我國的基因毒性雜質標準對標世界最高水平，對藥企來說非常嚴格。

　　華海藥業從2004年開始研發纈沙坦，鑑於當時的研究水平，無法檢出這一基因毒性雜質，也無法進行控制。2012年，華海藥業改進了纈沙坦的生產工藝，隨著檢測手段的提升，NDMA雜質才被遲來的技術檢出。

　　美國FDA提醒，製藥企業有責任開發、使用合適的方法來檢測雜質，改進生產過程時也應如此。如果檢測到新的雜質，企業應充分評估並採取措施確保產品對患者安全。

　　「這東西很費錢。」一位從事基因毒性雜質研究的藥企人士對《財經》記者解釋，有些基因毒是不穩定的，檢測起來有難度。某些雜質中的成分可能想不到，有些雜質會遺漏。

　　基因毒性雜質控制的主要挑戰，是要在雜質危害與藥品成本之間找到平衡點。有研究顯示，藥物研發過程中增加基因毒性雜質的研究，包括限度的設定、分析方法、驗證、常規檢測，都將嚴重拖長藥品開發完成的時間線。

　　上述藥企人士坦言，有些藥物的合成路線中如果要研究基因毒性雜質，做完研究後如果發現有些基因毒性的雜質，在原料藥中幾乎檢測不出；又或許存在基因毒性雜質，但企業沒有想到，檢測水平不高，這也會遺留風險因素。

　　有些情況下，藥企為了證明合成路線的產物沒有基因毒性，需要去做遺傳毒試驗進行確證，花費至少幾十萬元。

　　因此，在藥物研發過程中，平衡患者用藥安全性及企業的生產控制成本是一個難題，需要進行充分的風險評估，採用合理的方式控制基因毒性雜質。

　　「一條合成路線，發散出去有無窮多的、各種各樣的物質出來，你不可能以有限的精力去追求無限的雜質，一個一個都做。」上述藥企人士分析，藥企往往會關注大概率的雜質，絕大多數能檢測出來；那些有可能帶到最終藥品裡的，企業需要通過工藝去控制，藥品的生產「不能因噎廢食」。

　　來源：《財經》記者 趙天宇

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