作者：張哲峰 成海平 寧黎麗 田潔
來源：CDE電子刊物
摘要：雜質研究與控制是把控藥品質量風險的重要內容之一，基於雜質譜分析的雜質控制是「質量源於設計」基本理念在雜質研究與控制中的具體實踐，需要與CMC各項研究乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環節關聯思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥於提供準確的分析數據。本文針對當前CTD申報資料中雜質研究方面存在的問題與不足，結合CTD過程控制和終點控制相結合、研究和驗證相結合、全面系統的藥品質量控制理念，探討仿製藥雜質研究與控制的基本邏輯思路，提出CTD申報資料中雜質研究與控制方面幾個需要關注的問題。
關鍵詞：雜質研究與控制 雜質譜 CTD格式
雜質研究與控制是一項系統工程，需要以雜質譜分析為主線，安全性為核心，按照風險控制的策略，將雜質研究與CMC各項研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環節關聯思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥於提供準確分析數據的傳統思維，不是一項孤立的分析工作。CTD（Common Technical Document）申報格式體現了過程控制和終點控制相結合、研究和驗證相結合、全面系統的藥品質量控制理念，更加符合雜質研究與控制的基本規律和邏輯思路。
自2011年4月起，藥審中心陸續發布了多項有關CTD格式及技術審評的相關要求及電子刊物，對於國內研發單位正確理解CTD格式內含的基本精神起到了一定的促進作用，但就目前階段的申報情況看，有些申報資料在雜質研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實質性貫徹CTD的基本邏輯思路。以下是針對目前CTD申報資料中雜質研究相關問題的一些考慮。
1、CTD格式中雜質控制的考慮要體現在CMC的各個環節，而不是僅僅局限在「質量控制」模塊。如製劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合製劑質量要求（雜質等）為核心，必要時進行精製處理並制定內控標準；關鍵工藝步驟及參數的確立、工藝開發過程等要考慮以雜質是否得到有效控制為重點關注之一；製劑相關特性中要體現與原研產品雜質譜等的對比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質是否處於安全合理的可控範圍內為核心等等。實際上這正是源頭控制、過程控制與終點控制相結合的雜質控制理念的體現，在研發工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實施。
問題與案例：有些申報資料在某種程度上未能充分體現雜質研究的整體性，對雜質控制措施僅強調了終點控制措施，尚未充分體現源頭控制與過程控制的基本思路，具體表現在如下方面：
（1）製劑雜質控制受制於原料藥質控水平的約束，以目前國內批准的原料藥雜質水平現狀為由，未能根據該品當前雜質控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴格的針對性的雜質控制要求，並進行質量內控，因而難以確保製劑雜質控制水平與目前國際水平相適應；
（2）在論述說明製劑相關特性時，未提供與原研產品雜質譜的對比分析情況；
（3）關鍵工藝步驟及參數的確立、工藝開發過程相關內容中未詳細說明雜質譜的變化情況，缺失關鍵質量數據的支持。
2、CTD格式的特點之一是研究內容模塊化呈現，但需關注雜質分析與控制的系統性與整體性，不能割裂各項內容的必然聯繫和有機統一。比如對原料藥而言，雜質分析與控制的相關內容會分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法學驗證（3.2.S.4.3）、雜質對比研究與雜質譜分析（3.2.S.4.5）、雜質情況分析總結（3.2.S.3.2）、樣品檢測與數據積累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模塊中，但雜質研究又是一項系統工程，具有統一的整體性，因此，不要因為申報資料格式的模塊化而人為割裂各項研究內容的相互聯繫，甚至遺漏相關研究內容，要高度關注雜質分析與控制的系統性與整體性，將雜質研究與控制的全部內容和信息體現在相應模塊中。
如詳細的雜質研究報告可以體現在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要報告雜質研究的結果；雜質分析方法的篩選、研究與驗證內容要在3.2.S.4.3中體現；對仿製藥而言，雜質限度確定的論證與依據需要在與原研產品進行全面的雜質譜對比研究基礎上進行論證說明，因此，與原研產品的對比研究及結論要在3.2.S.4.5中體現。
問題與案例：有些申報資料忽視了各項研究間的關聯性，未能充分突出仿製藥研發的特點，具體體現如下：
（1）對分析方法的來源沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學驗證內容，缺失方法學篩選研究的相關信息；
（2）沒有比較說明採用的雜質分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區別和優勢，未能從分析方法、雜質控制種類及限度要求等方面的比較情況評估擬定質量標準的雜質控制水平；
（3）缺失放行標準質控限度確定的依據進行論述，3.2.S.4.5中只對貨架期標準限度的確定進行了相關說明，未從雜質來源與特點、數據積累、穩定性考察等角度論述放行標準中相關限度確定的依據。
3、從雜質譜分析入手確立科學的雜質研究基本思路。雜質譜包括藥物中所有雜質的種類、來源及特性等信息，通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中雜質概貌（種類、含量、來源和結構等）；有針對性地選擇合適的雜質分析方法，以確保雜質的有效檢出和確認；通過與原研產品雜質譜的對比研究，根據各相應雜質的一致性求證，或跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，評估各雜質的安全性風險和可接受水平；結合規模化生產時雜質譜的變化情況，確立安全合理的雜質控制水平。
基於雜質譜分析的雜質研究是一種「以源為始」的主動思維模式，以「質量源於設計」的觀點，從雜質來源入手，從製備工藝、化學結構、處方組成的分析出發，評估、預測產品中可能存在的及潛在的副產物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質概況，輔以適當的強制降解、對照物質的加入等驗證的手段，考證建立的分析方法是否能夠將它們逐一檢出，並進行相應的方法學驗證工作；相比之下，傳統的雜質研究是一種「以終為始」的被動行為和逆向思維模式，從雜質分析的結果出發，僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關物質中歸屬其來源情況，而未充分分析與驗證可能存在的潛在雜質情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質，故容易出現雜質漏檢的情況，難以全面掌握產品的雜質譜。
問題與案例：雜質譜分析表明某原料藥所採用的合成路線會產生具有遺傳毒性的雙疊氮雜質ROX，但最初建立的分析方法未檢出該雜質，但不能確定是產品中的確不存在該雜質，還是建立的分析方法不能有效檢出該雜質，經定向製備該雜質，採用標準加入法有針對性的分析考查，採用改進後分析方法在正常產品中檢測到該物質，儘管其含量極低，考慮到其較強的毒性情況，質量標準中仍作為特定雜質予以嚴格控制，保證了其臨床應用的安全性。因此，基於雜質譜分析的雜質研究是一種相對科學的思維模式，對於有效掌控雜質安全性風險具有重要意義。
4、分析方法的驗證應具備針對性和全面性。雜質的微量性和複雜性，使得檢測方法的專屬性、靈敏度和準確度十分關鍵。雜質分析方法的對象是各個潛在的雜質，因此，其分析方法的驗證需要根據不同雜質的特點綜合設計驗證方案，進行有針對性的規範驗證。
問題與案例：一些申報資料中對雜質分析方法的靈敏度、準確度等僅僅針對主藥化合物進行驗證，仍無法說明是否適用於相關雜質的檢出和定量。如下是某藥物有關物質測定方法學驗證總結，基本體現了方法學驗證的針對性與全面性，建議參考。
5、雜質限度的確定應符合相關技術指導原則的要求。在分析方法相同的情況下，各特定雜質應不超過同品種或同類品種法定標準的相應限度；非特定雜質應採用LC/UV、LC/MS、PDA等多種方法與原研產品或ICH成員國產品進行雜質比較，說明各雜質與原研產品的一致性，相同雜質限度可參考ChP、USP、BP/EP、JP等藥典同品種最嚴格的單個雜質限度確定；與原研產品不同的雜質，即新增雜質，建議按雜質指導原則進行研究，並採用相對保留時間的方式作為特定雜質進行逐個控制，控制限度建議不超過指導原則的鑑定限度；如採用相對保留時間方式對相關雜質進行針對性控制，需對方法耐用性進行深入研究，在此基礎上標準中規定色譜柱品牌、長短、內徑、填料的粒徑、柱溫以及主成分和相關特定雜質的保留時間等信息，以保證檢驗方法的可行性和重現性。
問題與案例：頭孢唑林鈉已收載入現行版EP、BP、USP和中國藥典2010年版。其中USP35採用HPLC梯度洗脫法，檢測波長210nm和254nm,以相對保留時間定位15種特定雜質，並用校正因子控制各特定雜質限度分別不得過0.5%-1.0%，其他未知單雜不得過0.1%，總雜不得過3.5%。表明本品雜質情況較為複雜且需嚴格控制。
而一些申報資料採用HPLC等度洗脫、單波長檢測，未進行不同方法檢出能力的比較，未能充分利用現行版國外藥典同品種標準中雜質控制信息，考察採用的分析方法能否有效檢出產品中可能存在的各種潛在雜質，以及產品中實際存在的雜質情況，僅控制雜質A和E分別不得過0.5%和1.0%，其他單雜均不得過1.0%，總雜不得過3.5%。故研究資料尚不能充分說明產品雜質是否得到有效控制。
藥品中的雜質是否得到全面準確的控制，直接關係到藥品的臨床安全性，因此，雜質研究與控制是藥品質量控制研究的重要內容之一。目前來講，基於雜質譜分析的雜質控制是「質量源於設計」基本理念在雜質研究與控制中的具體實踐，對於有效掌控雜質安全性風險具有重要意義。