雷尼替丁中亞硝胺類雜質產生途徑分析

2021-02-12 雜質研究平臺

NDMA類雜質產生的機制非常複雜，可能由反應體系的溶劑引入，例如纈沙坦；可能由降解引入，如雷尼替丁。不同產生的製劑，對如何設計研究方案控制NDMA類雜質具有較大的影響。

本研究對雷尼替丁中的NDMA產生機制進行研究。

1. 將雷尼替丁原料結構中的二甲胺中的氫進行標記，採用氘替代；結構中的硝基中的N用N15替代。具體合成路線如下圖所示：

2. 對上述標記的原料（labeled）與非標記的API分別按表7進行實驗設計：（1）標記原料組；（2）標記原料+未標記原料混合組；

3. 上述實驗結果如下表所示7所示：

上述研究結果中：對標記的原料組可以觀察到（1）分子量為NDMA+7在60℃高溫中有檢測到；其他組均未檢測到；（2）混合原料NDMA+7，NDMA+6，NDMA+1，NDMA均能檢測到。NDMA+7，NDMA+6，NDMA+1，NDMA結構如下圖所示。

上述研究結果表明：（1）標記組僅僅檢測到NDMA+7，說明產生的亞硝胺雜質（NDMA）中的元素來源於原料本身，非外界引入的亞硝酸鹽或二甲胺。（2）標記組與非標組混合後，可以檢測到NDMA+7，但強度比標記組小，且能檢測到NDMA+6，NDMA+1，NDMA，說明是亞硝酸雜質的產生來源於分子間的相互作用，而非分子內作用或分子內重排產生。

此外，文章研究表明原料中NDMA的產生速度高於製劑中的降解速度「The range of NDMA contents in all four drug productformulations was smaller than that for drug substances. 」 ，說明輔料的阻隔可以讓降解速度變慢，也側面證明了是分子間的相互作用導致的降解。

參考文獻:RanitidineInvestigations into the Root Cause for the Presence ofN‑Nitroso‑N,N‑dimethylamine in Ranitidine Hydrochloride DrugSubstances and Associated Drug ProductsFiona J. King, Andrew D. Searle,* and Michael W. Urquhart

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