那些重磅小分子原料藥的布局機會分析

【編者按】在全球藥品專利大批到期背景下，質優價廉的仿製藥已成為眾多藥企的重點關注領域。

本文發於藥渡，作者為趙晶；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。

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我國是全球第二大醫藥消費市場，同時也是仿製藥生產使用大國，預計到2021年我國仿製藥市場規模將達3000億元左右。目前多家中國製藥企業中90%以上都是仿製藥企業，全國19多萬個藥品批文中，95%以上都是仿製藥，多數藥企的營業收入主要來自於仿製藥。

圖1：全球仿製藥市場規模2017-2021（單位：十億）

跨國藥企重磅品種專利懸崖在即，國內仿製藥企業仿製機會眾多，如何抓住仿製機會爭取競爭優勢，形成對原研的有力衝擊，儘可能在競爭激烈的市場中分一杯羹，仍是國內企業提升自身競爭力的一條可行性途徑。

我國仿製藥目前仍是專利到期的原研藥佔據大部分市場份額。部分專利到期的原研藥對中國市場依賴程度依然較高，如二甲雙胍、氯吡格雷、硝苯地平等。隨著國內一致性評價與4+7帶量採購的推進，國內醫藥市場格局正在發生變化，仿製藥有機會與原研同臺競技，其低廉的價格將迅速搶佔原研市場份額，生命周期較長、可替代性較低的高臨床價值仿製品種依然市場前景廣闊。

圖2：部分國內尚未上市的小分子藥物2018全球銷售額（億元）

圖3：部分國內尚未上市的3類小分子藥物國內製劑、原料藥的申報數量

其中富馬酸二甲酯屬於老藥新用，開發出新適應症多發性硬化症（MS），化合物專利早已過期，原研公司百健布局了聯合用藥/適應症/劑型劑量等一系列周邊專利，成功延長其保護期至2028年，其核心新適應症國內專利將於2022年到期，國內已有部分企業提前布局仿製藥。雖然富馬酸二甲酯核心適應症專利即將到期，其周邊專利的嚴密保護可能阻擋入局企業上市申請。

鹽酸芬戈莫德2018年被列入CDE境外已上市臨床急需新藥名單，其原研進口於2019年7月在國內的上市申請審批狀態變更為審批完畢-待制證狀態。其原研化合物專利將於2019年到期，目前原研尚未進入國內，國內有十四家企業製劑申報數量，原研與仿製相繼進入市場，要求仿製藥品的質量過硬才有機會搶佔市場份額，預測後續市場原研與仿製競爭將會十分激烈。由於MS作為一種慢性病需要長期用藥，因此臨床出現對於口服藥物的強烈需求，以方便患者用藥，提高藥物依從性。富馬酸二甲酯和芬戈莫德均屬於MS一線藥物，國內市場前景廣闊。

博舒替尼對src家族激酶和 Bcr-Abl的抑制作用強於伊馬替尼，臨床試驗證實對於一線用藥伊馬替尼耐藥或不能耐受者，博舒替尼是很好的替代藥物，不良反應在可接受範圍內，市場潛力較大。目前博舒替尼核心化合物專利及晶型專利均已失效，國內製劑申報的廠家有10家，包括北京賽林泰、濟南百諾、正大天晴、南京華威等，目前僅有杭州中美華東製藥正在進行BE試驗。率先完成一致性評價的廠家後續競爭優勢明顯，存在吞噬原研市場份額可能性。

雄激素受體拮抗劑如阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺等成為前列腺癌新的靶向藥物。目前安斯泰來和輝瑞的新型雄激素抑制劑恩雜魯胺（Xtandi）處於領軍地位，2018年全球銷售額為35.80億美元，同比增長23.62%。恩雜魯胺在中國未獲批上市，其核心專利於2018年已經被無效，原研藥品已經處於NDA審批階段，國內多家藥企跟進仿製，但目前尚未查詢到進行BE試驗。其競品如恆瑞、正大天晴的阿比特龍仿製藥品進度略快，均於2019年7月先後獲批生產。隨著多家國內企業如恆瑞、正大天晴的阿比特龍片仿製獲批，前列腺癌藥物市場風起雲湧，而目前作為針對前列腺癌的一線治療藥物恩雜魯胺的仿製藥市場存在逆風翻盤的潛力。

阿普斯特是一款口服PDE4抑制劑，用於治療銀屑病關節炎和斑塊狀銀屑病。該藥自2014/3/21首次獲得FDA批准以來銷售額連年上漲，2018年已經突破16億美元。阿普斯特核心化合物專利未進入中國，用途專利將於2023年到期，晶型專利已經無效。目前瑞陽製藥、江蘇知原藥業、杭州華東醫藥正在進行BE試驗，而石藥集團中奇製藥與兆科藥業已經完成BE試驗，申報進度進展領先。目前指南中表明銀屑病關節炎用藥可選擇非甾體抗炎藥、關節內糖皮質激素注射、緩解病變的抗風溼藥物（DMARD）和腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑；DMARD作為一線治療包括磺胺偶氮吡啶、來氟米特、氨甲喋呤和環孢素，而阿普斯特目前尚未進入一線療法。同時生物製劑如Remicade(英夫利昔單抗)、Humira（阿達木單抗）、Simponi（戈利木單抗）、和Enbrel（依那西普）等生物製劑療效明顯，副作用小，但價格高昂，後續銀屑病關節炎市場競爭異常激烈，口服小分子阿普斯特是否能在各大重磅生物製劑的圍剿下虎口逃生值得期待。

鹽酸奈必洛爾是目前特異性最強的β1受體阻滯劑，其對β1受體的特異性為β2受體的 300倍以上，並且還可以直接刺激一氧化氮合酶 (Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，使局部NO濃度增高，從而擴張血管。相對於傳統的β受體阻滯劑如美託洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等，具有不良反應少，不影響血糖、血脂代謝等優點。國內奈必洛爾組合物專利將於2023年到期，其方法專利未進入中國，蘇州愛美津製藥已經對其原研專利提出專利挑戰，向FDA提交了鹽酸奈必洛爾片的ANDA首仿申請，並獲得了FDA暫時性批准。目前國內有25家企業製劑申報註冊，其中北京紅太陽藥業正在進行BE試驗，而蘇州愛美津製藥已經完成BE試驗，進度領先。由於降壓藥品種眾多，競爭激烈，指南涉及的常用藥物β受體阻滯劑多為傳統藥物，奈必洛爾國內未上市臨床數據較少，前期需要一定的學術普及投入，對仿製藥企學術團隊有一定要求。

右蘭索拉唑由日本武田製藥研發，於2009年獲美國 FDA批准上市，用於治療與非糜爛性胃食管返流病相關的胃灼熱及不同程度的糜爛性食管炎。該藥是首個提供兩次釋藥的雙重控釋的質子泵抑制劑，這種新型製劑膠囊內由兩種類型的顆粒構成。每種類型的顆粒具有不同的pH依賴釋放特性。部分藥物在服藥後1小時內釋放，部分藥物在給藥後4-5小時內的第二階段釋放。右蘭索拉唑在國內無化合物專利保護，晶型專利將於2020年到期；製劑專利將於2022/2023年到期，具有良好的開發前景。目前原研正在進行臨床試驗，正大天晴、豪森均在進行BE試驗，國內製劑申報註冊多達50多家，競爭十分激烈。該類藥物的仿製門檻在於劑型，注意規避劑型專利，劑型工藝優勢的企業較容易拔得頭籌。

泊馬度胺是繼沙利度胺、來那度胺後第3個藥物用於多發性骨髓瘤（MM）的免疫調節劑。2018年全球銷售額達到20.4億美元，同比增長26.4%，目前原研藥尚未進入中國。目前該化合物專利已經宣告失效，國內製劑申報數量達到20多家，齊魯製藥、揚子江、正大天晴均已經完成BE試驗。《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》指出目前藥物治療方案多為聯合治療，而硼替佐米、來那度胺和沙利度胺是聯合治療的基礎藥物。市場情況來那度胺已進入醫保，帶量採購，仿製藥企業迅速跟進，雙鷺藥業拿下首仿。在多發性骨髓瘤市場如此競爭激烈，同時鼓勵原研替代的大環境下，泊馬度胺仿製能否後來居上搶佔市場還有待市場檢驗。

精神治療類藥品二甲磺酸賴右苯丙胺、雙羥萘酸奧氮平國內仿製明顯遇冷，一方面由於國內精神類疾病診斷與治療存在較多的限制，用藥與劑量選擇謹慎；另一方面臨床試驗難度比較大，國內仿製門檻較高。治療多動症（ADHD）藥物二甲磺酸賴右苯丙胺被列為II級管控藥物，國內申報開發有一定的門檻，目前國內沒有上市。治療精神分裂藥物雙羥萘酸奧氮平僅有齊魯製藥國內申報。

仿製藥離不開價格戰，而原料藥是生產成本的核心，質優價廉的原料藥，可以讓企業在競爭中保持不敗的地位。大概率情況下擁有原料的廠家才能夠保證原料低價、高質地持續供應，才能通過不斷優化原料工藝來降低生產成本或提高原料的質量。

圖4：部分小分子藥物國內外原料藥備案廠家數量對比

對比國內外原料藥備案廠家數量明顯可以看出目前國內部分3類申報註冊的這些小分子藥物品種中，國內原料獲取機會較少，甚至國內尚無原料備案，可能需要仿製藥企業獨立研發或直接進口，對擁有獨立原料藥研發經驗的企業可能更友好。積極開發原料藥不僅可以通過優化生產工藝和改良生產設備可以節約生產成本，在價格戰中獲得優勢地位，同時又能緊握原料來源，才能在後續帶量採購中做到持續穩定的供應，不用擔心原料價格變動影響帶量採購。由圖3可以看出，製劑門檻要求較高的右蘭索拉唑國內有5家企業布局原料備案，後續製劑開發的原料來源獲取較為容易，但目前已有豪森、海南碧凱、湖南賽隆處於ANDA狀態，競爭十分激烈。其他品種相對來說原料獲取都有一定難度，精神類藥物屬於國家管制，屬於特殊要求，國內很難獲取原料。

圖5：仿製藥布局機會指數

綜上所述，結合專利壁壘、原料可獲得性、市場競爭機會等綜合考量，精神類藥品入局壁壘最高，國家管控，入局機會不大；富馬酸二甲酯雖然物質無專利保護，但劑型劑量專利保護嚴密，仿製機會有一定專利防禦，但市場潛力大且化合物結構簡單工藝簡單，成本較低，有一定的仿製潛力；鹽酸芬戈莫德專利壁壘低，國內企業目前仿製進度較緩慢，市場需求潛力大，值得考慮入局機會；博舒替尼同樣市場潛力大，但前期投入市場教育成本高，對學術團隊強大的企業友好；恩雜魯胺則由於強勁對手恆瑞、正大天晴的競品仿製阿比特龍的獲批上市，市場競爭激烈，但其作為前列腺癌的一線用藥仍然有機會搶佔一部分市場，值得仿製企業趁原研尚未上市抓緊布局首仿；右蘭索拉唑則由於其獨特劑型仿製門檻較高，目前原料藥獲得性機會高，國內強大的胃病市場潛力，劑型技術高的企業值得一試；泊馬度胺由於競品沙利度胺、來那度胺仿製藥品相繼上市，進入醫保放量大量搶佔市場，競爭十分激烈，其專利壁壘低，後續能否在與前二者競爭中脫穎而出是一大看點；阿普司特作為銀屑病關節炎唯一口服小分子藥物，一方面面對創新生物製劑如修美樂的猛烈攻勢，另一方面國內生物類似物的緊追不捨，目前價格是其最大優勢，能否虎口逃生保住自己的蛋糕值得期待；鹽酸奈必洛爾作為新一代降壓藥，具有新機制、不良反應少的優點，市場潛力巨大，但目前國內市場被傳統降壓藥主導，新一代藥品想要搶佔市場前期投入教育成本較高，建議學術團隊強或者產品線統一的仿製企業把握機會。

在全球藥品專利大批到期背景下，質優價廉的仿製藥已成為眾多藥企的重點關注領域。隨著國家相關政策的出臺，國內醫藥企業面臨變革紛紛尋找出路，在創新藥難度、成本均較高的環境下，積極推進研發壁壘較高、市場潛力廣闊、臨床價值高的一線用藥的仿製品種，不乏為促進自身產業轉型、提升競爭力的一步好棋。

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