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作者：江蘇省人民醫院消化內科 張國新
H.pylori在全球自然人群的感染率已超過50%。流行病學已經證實，H.pylori感染與多種上消化道疾病密切相關，如胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃MALT淋巴瘤等。研究發現，H.pylori感染還可增加其他疾病風險，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）和終末期腎病等。近年來，隨著H.pylori對抗生素耐藥率的上升，H.pylori的根除率呈下降趨勢。因此，應根據耐藥情況合理選擇治療方案。在H.pylori根除治療方案中，PPI已得到廣泛應用，現主要介紹PPI在根除H.pylori中發揮的作用。
H.pylori感染概況
我國H.pylori感染率為41.35%～72.30%。近年來，隨著社會經濟的發展，H.pylori感染率呈下降趨勢，如廣東地區1993年感染率為63.2%，2003年為49.3%。但胃癌高發地區H.pylori感染率明顯增加。研究發現，與H.pylori感染相關的因素包括年齡、受教育程度、居住條件、經濟條件、飲食、職業，以及家人有H.pylori感染。此外，H.pylori感染復發與人類發展指數（human development index，HDI）相關，極高HDI國家平均H.pylori感染復發率為1.68%，明顯低於高HDI國家的6.05%、中HDI國家的7.04%和低HDI國家的9.63%。
感染H.pylori後，可通過多重途徑導致患者胃酸分泌量增加，胃酸在局部組織聚集使pH值降低，影響細胞內許多代謝酶的功能，引起能量生成障礙，細胞膜的主動轉運過程失常，導致細胞變性壞死。此外，氫離子過多，還能刺激肥大細胞分泌組胺，組胺通過旁分泌作用於壁細胞使胃酸分泌進一步增高。組胺還可刺激局部組織，引起毛細血管擴張，通透性增加，最終導致黏膜充血水腫、出血、糜爛甚至潰瘍的發生。H.pylori感染可以引發慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌。H.pylori感染也與胃腸外疾病相關，如與糖尿病、肝硬化、復發性阿弗他口炎呈正相關，與肥胖、哮喘、食管胃靜脈曲張出血呈負相關。H.pylori感染還可增加發生冠心病、缺血性腦卒中、終末期腎病、慢性阻塞性肺病、結腸腺瘤和結腸癌的風險。
H.pylori根除方案包括標準三聯療法、含鉍劑四聯療法、序貫療法、伴隨療法、含左氧氟沙星三聯療法。三聯療法的根除率已降至80%以下，在2012年第四次全國H.pylori感染處理共識報告中基本被棄用。H.pylori根除的影響因素包括抗生素敏感性、抑酸不充分、細菌基因型、環境因素和患者依從性。
PPI在H.pylori根除中的作用
PPI通過提高胃內pH值增加對H.pylori的根除率:
H.pylori的活性受胃內pH值影響，當pH值為4～6時，H.pylori可以存活，但是不能繁殖，當pH值為6～8時，H.pylori處於繁殖狀態，只有在此時，抗生素（如阿莫西林、克拉黴素等）才對其有根除作用。PPI可以提高24 h胃內pH值，成功根除H.pylori患者的24h內平均胃內pH值為6.4（5.0～7.6），顯著高於未根除患者的5.2（2.2～6.2），且成功根除者胃內pH值＞4的時間佔總治療時間的75%。
PPI主要經細胞色素P450酶代謝，由於對細胞色素P450各基因亞型（主要CYP2C19，CYP3A4）依賴程度的差異，PPI在不同基因型人群中對胃內pH值的影響也不同。一項來自亞洲人群的研究結果顯示，埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑均可提高胃內平均pH值。在CYP2C19快速代謝者中，埃索美拉唑的胃內平均pH值為5.4（3.5～6.8），奧美拉唑為5.0（2.4～5.9），蘭索拉唑為4.7（3.7～5.5），雷貝拉唑為4.8（2.5～6.4）。
PPI對抗生素的影響：
H.pylori根除失敗的主要原因是感染部位未達到有效抗生素濃度，大多數抗生素的最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）依賴環境的pH值。研究顯示，在較低pH值環境中，MIC增加。因此，提高胃內pH值可以增加抗生素的敏感性。
PPI為抗生素髮揮作用提供有利的pH值環境，抑酸劑通過防止酸敏感抗生素（克拉黴素和阿莫西林）的降解增加其穩定性及其在胃的黏膜濃度。體外實驗顯示，pH值提高至3.5～5.5時，阿莫西林活性增加10倍以上。動物實驗顯示，雷貝拉唑聯用阿莫西林可增加胃液內阿莫西林濃度。
很多抗生素對H.pylori的作用與胃液pH值有關，pH值降低時MIC增加，對H.pylori的抑制作用明顯減弱；抗生素治療時加入抑酸劑使pH值升高，可提高H.pylori對抗生素的敏感性。雷貝拉唑、泮託拉唑能降低甲硝唑、阿莫西林的MIC，從而提高H.pylori的根除率。
很多細菌的耐藥性與細胞膜外排泵輸出增多所導致的藥物累積不足有關。外排泵輸出使得細菌體內抗菌藥物積聚減少，細菌產生耐藥。PPI作為外排泵抑制劑，能在體外提高多重耐藥H.pylori菌株的藥物敏感性。奧美拉唑可改善耐藥菌對甲硝唑的敏感性，增強甲硝唑的抗菌效能。除甲硝唑外，奧美拉唑還能增強阿莫西林、克拉黴素和氧氟沙星等抗生素的抗菌效果。
PPI影響H.pylori尿素酶活性：
H.pylori可產生尿素酶，尿素酶促使H.pylori定植於胃黏膜；尿素酶水解尿素生成氨，通過上調宿主特殊部位的pH值和利用氨或銨鹽來損傷宿主組織，同時可為細菌代謝提供氮源。有的PPI可與尿素酶的活性部位形成二硫鍵，從而抑制尿素酶的活性。應用PPI後，H.pylori尿素酶活性受抑，使H.pylori的代謝活性及其在胃內的定植受抑。
不同PPI的H.pylori根除效果對比
不同PPI的H.pylori根除效果受CYP2C19代謝類型影響，在CYP2C19強代謝型人群中，二代PPI（埃索美拉唑和雷貝拉唑）較一代PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑和泮託拉唑）更有效，因此在含高比例強代謝型患者地區，二代PPI是更好的選擇。Meta分析顯示，包含二代PPI中的埃索美拉唑的根除治療對H.pylori的總體根除率為82.3%，顯著高於含一代PPI的77.6%（OR=1.32，95%CI 1.01～1.73，P=0.04）；雷貝拉唑對H.pylori的根除率為80.5%，也顯著高於含一代PPI的76.2%（OR=1.21，95%CI 1.02～1.42，P=0.02）。此外，高劑量埃索美拉唑和雷貝拉唑（40mg，2次/d）比奧美拉唑（20mg，2次/d）對H.pylori根除率增加8%～12%。
結語
PPI在H.pylori根除治療中發揮重要作用，首先PPI可以提高pH值，使H.pylori處於生長活躍期，從而易於被抗生素根除；PPI也可通過提高pH值增加酸敏感抗生素的濃度並降低抗生素MIC，提高抗生素穩定性和生物利用度；另外，PPI還可以直接作用於H.pylori生存所必需的尿素酶，從而抑制H.pylori的活性。值得注意的是，PPI是經過細胞色素酶P450途徑進行代謝，所以需根據對其亞型CYP2C19、CYP3A4的依賴程度，以及PPI的抑酸活性等來合理選擇PPI，提高H.pylori的根除率。
文獻來源：中華消化雜誌，2016，36（02）：137-138
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