江湖論劍:聊一聊多能幹細胞來源的MSCs

正文 

從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走，但這也是每個新技術都必須經歷的過程。基礎科研有很多有意思的事情，無論哪個方向都能發現新的東西。

撰文：步步先生

來源：幹細胞者說

20 世紀60年代，骨髓基質中發現了一種多分化潛能幹細胞，異位移植後能夠形成新的骨結構，被定義為成纖維細胞集落形成單位，之後更名為間充質幹細胞 (MSCs)。

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間充質幹細胞的常見來源

眾所周知，間充質幹細胞（MSCs）因其獨特的生物學特性，潛在的治療價值而引起公眾和學術界的廣泛關注。越來越多的證據表明，MSCs的治療作用主要歸因於其在炎症環境調控下發揮的免疫調節功能，可以用於治療廣泛的退行性和炎性疾病。如：潰瘍性結腸炎、關節炎、GVHD、系統性紅斑狼瘡等。MSCs廣泛分布於幾乎所有組織（包括胎兒和成人），例如骨髓、血液、臍帶臍血、胎盤、脂肪、羊膜羊水、牙髓、皮膚、經血等等。

圖1. 各種來源的MSCs發表的文章數量百分比（StemCells.）

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多能幹細胞衍生的間充質幹細胞

MSCs 具有多向分化潛能、支持造血功能，可以促進幹細胞植入、以及免疫調控的特點。MSCs 也為治療諸多退行性、自身免疫性和炎性疾病以及組織損傷提供了很大的希望。正如上面所說，MSCs大多來自臍帶、胎盤等新生兒組織，還有諸如血液、脂肪等成體組織。而本文，我們關注的是間充質幹細胞家族的新成員——多能幹細胞衍生的間充質幹細胞。

這裡說的多能幹細胞包括胚胎幹細胞（ESCs）和誘導多能幹細胞（iPSCs），具有分化成各種體細胞的潛能，自然也包括MSCs。多能幹細胞衍生的MSCs包括兩種：一種是ES-MSCs，另一種是iPS-MSCs。

說句不好聽的話，科學家們經常以理論或猜想的形式，吹噓多能幹細胞的治療潛力，比如說它可以分化功能性細胞，再植入體內長期存活。但是人體的免疫系統是最大的障礙，它一直都是安全有效進行幹細胞治療的主要障礙之一。很自然，在多能幹細胞來源的細胞移植時候，必須要考慮這些因素。只是利用MSCs的免疫調控和旁分泌作用還好，如果要利用幹細胞分化和替代作用，使用免疫抑制劑和HLA配型是首先要考慮的問題。

1）ES-MSCs

關於ES-MSCs，中科院動物所的研究人員已經在在武漢同濟醫院已經開展治療半月板損傷的臨床研究。研究者通過定向誘導，將ESC誘導成MSCs（研究人員稱之人胚胎幹細胞來源間充質樣細胞，簡稱MSC-like細胞)）。在充分知情下，受試者接受了膝骨關節腔內幹細胞注射。細胞移植過程中和移植後受試者生命體徵平穩、活動不受限，暫無嚴重不良事件。

另外，同樣是動物所的研究人員，在武漢同濟醫院開展利用ES-MSCs治療中重度宮腔粘連的臨床研究。也在鄭州大學第一附屬醫院開展利用ES-MSCs治療原發性卵巢功能不全的的臨床研究。使用都是MSC-like細胞，即ES-MSCs，臨床實驗結果尚未見報導。值得一提的是，這兩種病都用臍帶間充質幹細胞嘗試過。

表1.已備案的ESC來源的功能細胞的臨床研究項目（幹細胞者說資料庫.）

2）iPS-MSCs

而關於iPS-MSCs，澳門大學的徐仁和(RenheXu)教授在Stem Cells上近期發表過一篇綜述。重點介紹了在製備、體外研究以及動物疾病模型中取得的最新進展，最後闡述了了研究和臨床應用的前景和未來挑戰。

PS-MSC（包括ES-MSCs和iPS-MSCs）能夠通過線粒體轉移、旁分泌、外泌體和直接分化對越來越多的動物疾病模型進行免疫調節和治療，並且可以潛在地用作臨床應用。

圖2.不同來源的MSCs的製備方法（StemCells.）

相對於天然的組織MSCs，多能幹細胞衍生的MSCs 在體外和體外均具有相似的特性，如多譜系分化能力和體內免疫調節作用。但是，PS-MSCs又有其獨特優勢。比如可無限供應，可規模化生產，遺傳背景高度一致，質量控制更方便，成本更低廉和純度更高。

然而，其缺點也是顯而易見的，ES來源的倫理爭議（因國家而異，國內可能弱一些），免疫的排斥（這個需要進行HLA配型來解決）。

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iPSCs/ESCs 臨床試驗大比拼

ESCs的臨床研究不是什麼新鮮事，國內外都在嘗試。世界上首株人胚胎幹細胞繫於1998年建立。2009年，美國FDA就批准了傑龍（Geron）公司開展世界上首個胚胎幹細胞臨床試驗，利用胚胎幹細胞分化成的少突膠質前體細胞治療脊髓損傷。首例病人於2010年接受治療。2010年，美國FDA又批准先進細胞技術公司（Advanced Cell Technology，ACT）開展第2例胚胎幹細胞臨床試驗，利用胚胎幹細胞分化成的視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性。2014年，美國FDA還批准ViaCyte公司開展胚胎幹細胞分化成的胰腺β細胞治療糖尿病。（詳見：糖尿病治療大殺器---胰島細胞微囊化）

而我國也不遑多讓，雖然起步晚，但勝在項目數量多。在中科院動物所周琪院士主持下，已經開展了7個胚胎幹細胞來源的幹細胞人體臨床研究項目（見表1.）。

而iPSCs的臨床研究，各國政府顯得比較謹慎，持觀望態度。但日本是例外，有大神山中伸彌的光輝加持，各種臨床研究如火如荼。繼2014年首次開展iPSCs治療視網膜黃斑變性臨床試驗以來，日本先後批准異體iPSCs應用於心臟衰竭和帕金森的治療。首例帕金森氏症候群患者於2018年11月9日接受治療。另外，日本批准慶應義塾大學提交的「iPS細胞源神經祖細胞治療脊髓損傷」臨床研究計劃申請。預計今年秋季將實施第一例手術。日本在iPSCs臨床應用方面正一步一個腳印的向前推進，在該領域處於全球絕對的領先地位（見表2）。

順帶提一句，美國也將要進行iPSC衍生的細胞人體臨床試驗。不過，他們選擇的是免疫細胞方向。FDA於2018年11月批准Fate Therapeutics公司開展1期臨床試驗，測試他們的iPSC衍生NK免疫療法對晚期實體瘤患者的療效。

表2.日本開展的iPSC臨床研究項目（幹細胞者說資料庫.）

不論是iPSC還是ESC，臨床使用的都是經過誘導分化的祖細胞或功能細胞。那麼，必然存在一些未分化細胞的成瘤性風險。ESC的成瘤性研究的比較多，大家心裡也都比較清楚。雖然iPSC的成瘤性研究的不多，但在誘導過程中，基因被動過，故其穩定性相對差一些，iPSC的成瘤性可能或相對高。

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未來展望

不管哪種幹細胞做為研究主體，其來源的差異對研究結果的判斷影響不容忽視。兩種多能幹細胞，各有優劣。除了避開倫理爭議，iPS細胞的最大優勢便是可以獲得病人特異的多能幹細胞，移植給病人時不會產生免疫排斥。然而，獲得高質量的病人特異性的iPS細胞提高了體外治療的時間和成本，這條路似乎比較艱難。於是，諾獎得主山中伸彌選擇了走異體iPSC之路，建立了覆蓋日本大部分人群HLA位點的異體iPS細胞庫。同樣的，周琪院士團隊也建立了大量的胚胎幹細胞系，希望覆蓋大部分人群的HLA位點。都不是一件容易的事情。

不管怎樣，多能幹細胞的臨床研究已經在跌跌撞撞中上路了，希望未來的路順利一些，早點造福患者！

主要參考文獻：

Mesenchymal stem cells derived from human pluripotent cells, an unlimited and quality-controllable source, for therapeutic applications. StemCells. 2018 Dec 18

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