Cell 子刊：治療脫髮有望，毛囊幹細胞代謝裡的秘密

2020-11-04 幹細胞者說

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正文

微環境的改變或許是成體幹細胞衰老的主要原因。德國科學家研究發現：

在毛髮的再生過程中，低氧會促進組織微環境中的穀氨醯胺代謝轉變為糖酵解，從而維持毛囊幹細

胞的數量。

撰文：步步先生

來源：幹細胞者說

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成年人的世界沒有容易的事，除了脫髮。在日常生活中，皮膚和毛囊會不斷被各種環境因素損害，比如紫外線輻射。據估計，一個成年人平均每天脫落5億個細胞和100根頭髮。與此同時，受損的皮膚和毛囊會不斷地被移除和更新，而毛囊幹細胞則在這一過程中發揮重要作用。

根據國家衛健委發布的脫髮人群調查數據，中國已經有超過2.5億人正飽受脫髮的摧殘。也就是說，平均每6人裡就有1人頭禿。

1 毛囊幹細胞的基本功能

毛囊幹細胞（hair follicle stem cells，HFSC）是毛囊中的原始細胞,人的頭髮和體毛都是從毛囊中生長出來的。不過，負責生發的毛囊幹細胞通常處在休眠狀態，但會在新一輪生發周期中迅速活化分裂。當相鄰部位受到損傷後，毛囊幹細胞可從原定位的隆突部中遷出並參與損傷部位修復。

毛囊是毛髮的基本單位，而毛髮是由毛囊內的細胞生長分化而來。每根毛囊裡面住著一群毛囊幹細胞，提供新的細胞給生長中的毛囊。人毛囊幹細胞屬於成體幹細胞的一種，具有成體幹細胞的共性。人體的許多組織功能依賴於幹細胞的健康活動。因此，幹細胞的受損或數量減少會導致人的衰老。

毛囊幹細胞

有趣的是，當毛髮開始生長時，毛囊幹細胞被激活產生祖細胞，隨後分化為其子細胞（毛囊外根鞘細胞，Outer root sheath,ORS）以提供細胞毛囊生長所需的營養，而當毛髮生長處於退行期時，部分外根鞘前體細胞會去分化形成新的毛囊幹細胞。但為什麼會這樣，大家對其中機制知之甚少。

2 穀氨醯胺代謝控制毛囊幹細胞命運

近日，德國科隆大學和馬普所衰老生物學研究所的科學家們在Cell Metabolism上發表了題為Glutamine Metabolism Controls Stem Cell FateReversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle的最新研究成果。

他們發現：毛囊幹細胞可以通過響應組織中的低氧濃度而切換其代謝狀態（由穀氨醯胺代謝轉變為糖酵解代謝），增強外根鞘祖細胞向毛囊幹細胞轉化，減少毛囊幹細胞的消耗。

毛囊幹細胞調控機制研究

那麼，到底是什麼使得毛囊幹細胞在功能上不同於其子細胞，帶著這個問題，研究小組探究了這兩者的轉錄組和代謝譜。有趣的是，他們發現毛囊幹細胞與其子細胞（ORS祖細胞）具有不同的代謝特徵。

毛囊幹細胞和子細胞具有不同的代謝特徵

ORS祖細胞中參與氧化磷酸化（OXPHOS）的基因高度表達，三羧酸（TCA）循環中的代謝產物也明顯增加，而毛囊幹細胞中的線粒體明顯較少，且線粒體相關基因的表達水平也較低。毛髮生長初期，ORS區域的氧化程度比毛囊更高，與處於激活狀態的毛囊幹細胞一致。

研究發現，低氧增加會觸發毛囊幹細胞的增加，2％的氧氣濃度即可增強ORS祖細胞返回毛囊幹細胞狀態。其機制是，低氧會促進穀氨醯胺代謝轉變為糖酵解，從而增加依賴於低氧糖酵解提供能量的毛囊幹細胞。

3 毛囊幹細胞調控機制

為了進一步確定調控毛囊幹細胞的機制，研究人員對代謝基因的上遊調控因子進行鑑定，發現mTORC2（mTOR信號轉導調節細胞的生長，能量和氧氣消耗等過程）的重要組成蛋白之一Rictor可能也參與調控毛囊幹細胞的調控。

進入毛囊生長期，毛囊幹細胞氧化增加

研究團隊發現，毛囊幹細胞的消耗是由於代謝穩態的喪失。實際上，毛囊幹細胞適宜在低氧環境中。毛囊幹細胞更傾向於使用糖酵解代謝，而非穀氨醯胺代謝提供能量。這種代謝切換是由低氧環境和Rictor信號引發的。毛囊幹細胞的『命運可逆性』，需要滿足的條件就是從穀氨醯胺代謝與糖酵解代謝之間的切換。

Rictor敲除小鼠模型表現出脫髮特徵

通過構建Rictor敲除小鼠進行驗證，觀察到缺少Rictor的小鼠顯著延遲了毛囊的再生和循環，毛囊幹細胞數量減少。隨著年齡的增長，這些老鼠出現了年齡誘導性脫髮和毛囊幹細胞的耗竭。

4 文末小結

該研究的通訊作者德國科隆大學的皮膚科醫學教授Sabine Eming 說，令人興奮的是，我們發現使用穀氨醯胺酶抑制劑能夠恢復Rictor缺陷型小鼠的毛囊幹細胞功能，這意味著修飾代謝途徑可能是增強組織再生能力的一種有效方式。

未來的主要研究目標是如何將這些研究轉化應用於臨床，以防止毛囊老化，讓治療脫髮成為可能。

參考資料：

[1]Kim CS. etal；Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle. Cell Metab. 2020 Oct 6;32(4):629-642.e8.

誰持彩練當空舞 ：幹細胞基礎與臨床研究進展

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