世間萬物究竟是造物主的傑作，還是物競天擇的結果？一個受精卵分裂出的40萬億細胞是如何有序形成各個組織器官，並最終發育為完整人體的？同一片森林裡的上百種生物是如何搶佔生存空間，以構成複雜而穩定的生態系統的？儘管進化論指出了生命的演化規律和發展方向，但多細胞生物的「按需製造」原理尚未知曉，「物競天擇」也難以解釋同一環境下的物種多樣性。
如今，這一生命發展的本質規律，用一個公式就能「算」出來——中國科學院深圳先進技術研究院、深圳合成生物學創新研究院劉陳立研究員實驗室，與加州大學聖地牙哥分校華泰立教授團隊合作，2019年11月7日在Nature雜誌以長文形式發表了題為「An evolutionarily stable strategy to colonize spatially extended habitats (Weirong Liu#, Jonas Cremer#, Dengjin Li, Terence Hwa*, Chenli Liu*, 2019)」的研究論文。該文章是深圳先進院第一篇第一作者和最後通訊作者單位文章。
研究經過5年時間的大量進化生物學、定量生物學和合成生物學研究，反覆研究空間遷徙與進化，最終得到一個揭示生物遷徙進化策略的定量規律，為合成生物學、生態學、甚至是現代企業擴張提供了全新的理論指導和啟示。
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小細菌製造大謎題
「搶地盤」不光靠跑得快
非洲動物大遷徙是自然界一大奇觀，每年數以百萬的動物分為前中後「三軍」向北進發，打頭陣的是20多萬匹野斑馬，緊跟其後的是百萬頭角馬，殿後的是50萬隻瞪羚。在此期間，還有40萬新生命加入隊伍。
將上述大場面搬進實驗室，把動物替換成細菌放進培養皿，便成了劉陳立團隊研究的對象——細菌遷徙。「過去的研究普遍認為，在細菌遷徙的競爭中，想要佔領最大疆域，擴張速度越快越好，不同細菌單獨跑的情況下也確實如此；然而，不同細菌同時跑的時候，情況出人意料。」劉陳立說道。
在探究細菌遷徙的前期實驗中，團隊設計了4種培養環境，在每種環境中反覆「演繹」細菌遷徙過程，各重複50個循環後發現：菌群的遷移速率呈發散狀變化，佔領外圍的菌群越「跑」越快，而佔領中心的菌群則不斷放慢「腳步」。「這一現象出乎我們的意料，在均一環境下，一般認為『先到先得』，速度變慢則意味著被淘汰，此前領域內的研究也都未注意到運動速度慢也有優勢。」劉陳立表示，「我們的實驗說明細菌在空間擴張過程中，不止採用加快運動速度這一種策略，還有其它因素決定著最終的『版圖』分布。」
菌群大戰「暴露」遷徙規律
定量公式「算」出最優策略
為找出菌群「攻城略地」的關鍵因素和共性規律，團隊在後期設計了兩兩競爭實驗，讓運動速度不同的兩個菌群在同一起點同時「擴張」，結果顯示，一個非常特別的分水嶺出現了。
細菌群體遷徙進化實驗
「兩個菌群出發後，菌群數量的空間分布會出現一個轉折位置，在這裡雙方勢均力敵，」劉陳立的博士生也是本文的第一作者劉為榮介紹說，「在該位置以內的空間，跑得慢的菌群佔有優勢，一旦超出這個位置，跑得快的菌群則以快取勝。」 隨後，團隊繼續將「細菌大戰」的實驗擴展到三個菌群，結果形成了兩大分水嶺，由慢到快運動速度不同的菌群，從內而外各自佔據了優勢空間。經過5組進化菌群和合成生物學改造菌群的反覆競爭實驗證明，這一現象具有普遍性。
劉陳立總結說，在整個遷徙過程中，每個種群都有著自己的「擴張策略」，根據想佔領的空間面積及位置，調控各自的遷徙和生長速度，最終構成各佔一隅的穩定格局。
找到遷徙進化的規律後，研究團隊根據模型計算和實驗驗證推導出一個簡單定量公式，包含生存面積、運動速度、生長速度這三大關鍵因素。根據該公式，在已知空間大小的條件下，便能算出遷徙進化的最優策略。
生物世界亦有規律可循
「造物」工程獲強大工具
從生態學角度而言，這個定量原理認為不同物種在搶佔各自的生存空間時，有著不同的生長速度和運動速度。這為解釋同一生態環境條件下物種多樣性的產生提供了啟示。而此前的生態學理論大多認為所處生態環境的不同是導致物種多樣性產生的原因。
從合成生物學角度而言，如果說合成生物學是像拼「樂高」一樣組裝生物結構，那麼本次研究得到的定量公式則為「造物」工程提供了全新的設計理論。
「萬有引力、熱力學定律……物理世界已有許多規律可循。而我們認為，生物世界同樣存在定量規律，理解了定量規律後，才可以真正實現生物的工程化，最終達到造物致知，造物致用。」劉陳立表示。
作為基礎研究領域的重大突破，此次從細菌上學習到的生物遷徙進化規律，能夠從理論上指導多細胞生物或生態體系的構建。未來，在該理論的指導下，調控細胞運動、生長速度，定量計算細胞在空間中的分布位置，有望實現生物組織和器官的工程化合成。
劉陳立團隊
由左至右：李登進(共同作者） 劉陳立（通訊作者） 劉為榮（共同第一作者）
專家點評
中國科學院院士趙國屏：從「描述」到「建構」
生命科學研究正在開啟以系統化、定量化和工程化為特徵的「多學科會聚」研究的新時代，正在逐漸從描述（descriptive）階段，經過分析（analysis）階段向建構性（constructive/synthesis）階段發展，最終達到對生命與生命過程「可預測、可調控和可創造」目標。在這個過程中，一個重要的科學問題是獲得對生物體系有序結構形成原理的定量認識。
中國科學院深圳先進研究院合成生物學研究所，中科院定量工程生物學重點實驗室劉陳立研究員課題組和加州大學聖地牙哥分校華泰立教授實驗室，針對這一重要科學問題，以大腸桿菌為單細胞模式生物，採用定量生物學和合成生物學的策略，獨闢蹊徑地將空間信息引入細菌實驗性進化研究，經過多年堅持不懈的定量實驗考察和理論分析，結合「設計-建構-檢測」，最終探知了種群在空間上競爭性定植背後「隱藏」的定量規律，這一成果，生動體現在今天發表的這篇Nature長文之中。
傳統的細菌實驗性進化通常只考慮時間信息，這個工作專門考察種群為什麼能夠在空間上競爭性定植，並解析這一定植過程中基因組的進化規律。他們發現，在不同大小空間上定植的細菌種群分別進化趨向不同的「穩定」遷移速率。進一步通過經典的兩兩競爭實驗和數學模型分析，發現一個種群所佔空間大小和區域位置，與其競爭者的遷移速率有著明確的定量關係。理論分析進一步預測遺傳基礎不同的細菌種群通過「細胞增殖」與「細胞遷移速率」之間的平衡，能自發地在不同的空間區域定植，並穩定共存。在解析了「編碼」這一進化過程的基因組變異的基礎上，作者又通過進化實驗和合成生物改造菌株驗證了上述定量規律和理論預測。
這是一個完全原始創新的工作。它所揭示的定量規律能夠為合成多細胞生物體系有序結構的設計與構建基礎理論指導，是合成生物學「建物致知」研究理念的生動示範。同時，對於物種進化，特別是物種內部微進化理論的發展，也具有不可取代的重要意義，也是實驗性進化研究的一次生動範例。
這項研究表明，細菌不僅是開展定量生物學和合成生物學研究的極好材料，也是開展實驗性進化研究的極好材料。但是，國內從事這方面研究的實驗室不多。究其原因，一方面是需要研究者有很深厚的遺傳學和進化科學的理論知識功底；另一方面，此類工作的成功需要在大量和長期的重複性精確測定獲得的數據基礎上，才可能給出定量分析和理論模型預測。希望這篇Nature長文的誕生，能夠啟發我國從事生命科學基礎研究的研究者們（主要是青年研究人員，老師和學生），一方面加深研究功底的積累，加強研究能力的培養；另一方面拓展研究的視野，創新研究的思路。只要我們在這樣一條艱難而正確的道路上堅持下去，我們的前途就一定是光明的。
中國科學院院士歐陽頎：複雜生物過程背後的簡單定量關係
這個工作在針對微觀生態進化的「時域」與「空域」的精細定量程度與系統程度方面跨出了一大步。在缺乏定量可控的實驗情況下，達爾文的進化論無法發展出能夠做出定量預測的理論，因而是不完整的。尤其是複雜時空變化的環境下，多物種的競爭與適應策略更是進化理論研究的難點。
本文利用細菌的遷移和繁殖等基本生命參量，研究了不同細菌種群在限定營養的二維空間中，不同領地上定植能力最強的細菌種群的生長和擴張速率等適應力的演化規律。與通常認為的「先到先得」策略不同，特定領地上定植能力最強的細菌不是跑得最快的（擴張速率最大的），而是不同的領地對應著一個最優的擴張速率。
更值得注意的，作者利用非線性動力學模型，推導了一個簡單的定量關係解釋了 「先到不先得」的違反直覺的實驗結果。另外，這種細菌種群對領地的競爭定植可被認為是一種空間上的博弈遊戲，作為遊戲玩家的細菌將遷移速率作為一個策略，遷移速率穩定的平衡態類似於博弈論中的納什均衡，也就是說從這個穩定策略中偏離的任何玩家都不會得到任何利益。這個漂亮的工作示範了複雜生物過程背後存在著簡單定量關係。
上海紐約大學經濟學副教授翁韡韡：對現代企業擴張策略具有借鑑意義
細菌遷徙擴張所獲得的規律甚至可以推演企業在市場中應採取的最佳擴張策略。面對當今複雜多變的市場環境，個體企業很難簡單快速地決定最優的公司規模以及相應的擴張速度。細菌遷移擴張實驗的結果一定程度上也為「最優公司規模」理論提供了生物學上的證據。就菌群的遷移速率呈發散狀變化這一結果而言，對應於公司決策層面，我們可以借鑑推演公司在探索最優規模的過程中所呈現的整體行為特徵——不同類型的公司根據自身的特質以及對所處的市場環境大小，漸進式擴張，逐步明確適合自身的最優規模和相應的擴張速度，策略差異越發顯著。區別於盲目的快速擴張，理性的逐步趨於各自最優擴張規模的做法也會自然帶來公司類型以及市場的多樣性。
該研究受到國家自然科學基金委重大計劃、中國科學院先導專項、中國科學院定量工程生物學重點實驗室、深圳合成生物學創新研究院等項目的支持。
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文字/合成所、文宣辦
編輯/汪琳
戰略發展辦公室