Excel電子表格驗證模板 RA、URS、DQ、IQ、OQ、PQ、SOP

2021-01-08 網易

  本文包括了符合計算機化系統驗證規則的GxP相關EXCEL電子表格的全套驗證資料,包括風險控制、URS、DIOPQ方案和總結報告、風險回顧和EXCEL電子表格使用SOP,供大家參考:

  Excel電子表格驗證方案

  Excel電子表格檢驗記錄風險控制

  1 目的

  將常規電子表格進行風險控制使其能成為符合預定用途、具有特殊功能的電子表格,滿足實驗室具體需求。

  2 適用範圍

  本文件適用實驗室於Excel電子表格檢驗記錄的風險控制。

  3 概述

  我部門部分檢驗記錄涉及比較複雜運算,普通手工計算佔用分析人員較多的時間,且計算過程與結果需經較多覆核才能保證準確無誤,不利於工作高效開展。計劃將部分檢驗記錄設計成電子表格。優勢:可以大量節約分析時間,縮短覆核、審核過程提高工作效率。劣勢:常規的電子表格記錄存在風險。為保證電子表格從設計到應用的整個過程均準確、可靠、安全、有效,需要對電子表格檢驗記錄風險加以控制,形成特殊功能的電子表格檢驗記錄以符合實驗室具體要求。

  4人員資質與職責

  4.1風險評估小組

  

  4.2設計人員

  

  5內容

  風險管理按如下流程組織開展工作。

  

  5.1風險識別

  通過對電子表格的常用情況調查分析.認定能夠影響常規電子表格的安全性、有效性、準確性及完整性的因素可視為風險。如下表所示:

  

  5.2風險分析

  採用適當的工具對風險的影響因素成因進行分析。準確性採用因果圖較為合適。下圖有助於準確性及邏輯判定的成因分析。對分析出的影響因素的危害程度暫不進行風險評估,分別在設計與應用方面探尋有效的預防與控制措施。

  

  5.3風險控制

  分別在應用與設計階段採用有效的預防與控制措施對風險進行實際控制。下表提供部分控制措施與方法。更多的控制方式與接受方式以文件形式列出。(需求說明、操作SOP、驗證方案)

  

  5.4控制效果評價

  5.4.1設計效果評價

  分別對電子表格檢驗記錄設計階段的安全性、準確性、有效性及完整性進行評價,確認控制效果能夠符合預期要求。

  5.4.2應用效果評價

  評價應用文件的準確性、完整性。

  評價表格的可操作性進行。

  5.5剩餘風險

  剩餘風險是指運用了控制和風險管理技術以後而留下來的風險。

  剩餘風險採用其它可行的管理辦法。以下類型為可能存在的剩餘風險。

  

  6評價意見與建議見報告

  Excel電子表格需求說明書

  1 目的

  本文件的執行將記錄和證明我公司質量控制部門關於Excel電子表格檢驗記錄需求的具體內容。相關部門應以此標準為依據對Excel電子表格檢驗記錄的設計、安裝、使用、及變更進行必要的確認、驗證和控制。

  2 範疇

  本文件用於規範我公司質量控制部門的Excel電子表格檢驗記錄,以符合實際應用需要。

  3 定義

  3.1原始數據:任何實驗室工作表,記錄,備忘錄,筆記副本均屬於原始數據。也包括照片,微縮膠片電腦列印、磁介質,口述資料及自動化儀器記錄數據(天平稱量、LC、GC、UV等)。

  3.2二級數據:二級數據指計算過程與結果產生數據,利用原始數據(標準品、樣品的稱樣量,稀釋倍數,稀釋因子等)產行的結果,也包括觀測數據,如出現錯誤可以重新建立。為驗證二次數據,填入電子表格的原始數據需要手工輸入,驗證的結果需要記錄並籤字確認。

  3.3手工計算:操作人、覆核人或審核人用電子計算器或windows附件中計算器對原始數據、二級數按照規定的計算方式進行計算。

  4 需求說明

  我公司部分檢驗記錄涉及比較複雜運算,普通手工計算佔用分析人員較多的時間,且計算過程與結果須經多次覆核以才能保證準確無誤,不利於工作高效開展。將部分檢驗記錄設計成電子表格可以大量節約分析時間,縮短覆核、審核過程。

  常規的電子表格記錄存在風險,為保證電子表格從設計到應用的整個過程均準確、可靠、安全、有效,對電子表格檢驗記錄加以風險控制並提出如下要求(*項目與風險控制相關)。

  4.1基本要求

  Excel電子表檢驗記錄設計應簡單明了,結構清晰,內容準確;錄入數據集中,便宜覆核、審核;安裝位置固定,安全可靠,使用方便。

  4.1.1電子表格功能設計要求

  

  4.1.2內容設計要求

  4.1.2.1頁面設計要求

  

  4.1.2.2格式設計要求

  4.1.2.2.1字體

  

  4.1.2.2.2數字

  

  4.1.2.2.3保護

  錄入單元格應「不鎖定」,非錄入單元格的均應「鎖定」。

  4.1.3安裝要求

  

  4.1.4使用需求

  

  4.2其它要求

  4.2.1設計詳細信息

  

  4.2.2變更要求

  

  4.2.3備份與恢復要求

  

  5參考

  

  6未盡事項

  詳見附錄 01

  HPLC外標法電子表格檢驗記錄

  1.需求說明

  電子表格檢驗記錄除了應符合正文部分4.1的基本要求和4.2其它要求外還應符合以下要求。

  2.具體要求

  表格分為普通表格和電子表格兩部分

  普通表格:無任何自動計算功能的電子表格部分。

  電子表格:可自動計算的表格。

  2.1普通表格要求

  批號、來源、色譜條件及供試品製備必須手工填寫,其餘部分可手工填寫,也可提前錄入。

  2.2電子表格內容要求

  

  3計算

  

  Excel電子表格驗證方案

  1.目的

  證明實驗室Excel電子表格檢驗記錄在整個設計到應用的過程中準確、可靠,符合預定要求。

  2.適用範圍

  適用於實驗室含HPLC量測定電子表格檢驗記錄的確認與驗證。具體如下:

  3.職責

  

  4.概述

  我公司部分檢驗記錄涉及比較複雜運算,普通手工計算佔用分析人員較多的時間,且計算過程與結果須經多次覆核才能保證計算無誤,不利於工作高效開展。現有部分記錄設計成電子表格能大量節約分析時間,且縮短覆核過程。為保證電子表格在整個設計到應用的過程中準確、可靠,符合預定要求。根據公司驗證相關規定,對電子表格檢驗記錄的設計、安裝、使用、及變更進行確認、驗證和控制。本方案驗證涉及的引用標準和專業術語如下

  4.1引用標準

  Excel電子表格檢驗記錄需求說明書

  4.2術語

  4.2.1原始數據:任何實驗室工作表,記錄,備忘錄,筆記副本均屬於原始數據。

  4.2.2二級數據:二級數據指計算過程與結果產生數據,利用原始數據(標準品、樣品的稱樣量,稀釋倍數,稀釋因子等)產行的結果,也包括觀測數據,如出現錯誤可以重新建立。為驗證二次數據,填入表格的原始數據需要手工輸入,驗證的結果需要記錄並籤字確認。

  4.2.3手工計算:操作人、覆核人或審核人用有統計功能電子計算器或windows附件中計算器對原始數據、二級數按照規定的計算方式進行計算。

  4.2.4單元格:表格中的最小單位,可拆分或者合併。單元格是表格中行與列的交叉部分,它是組成表格的最小單位,單個數據的輸入和修改都是在單元格中進行的。

  4.2.5Excel函數:即預先定義,執行計算、分析等處理數據任務的特殊公式。

  5.內容

  5.1設計確認

  5.1.1文檔確認

  文件設計信息、內容類型設計、數值單元格設計、計算函數公式單元格內容格式、邏輯判定單元格及插入對象等詳細信息應符合設計要求。

  5.1.1.1確認方法:與Excel電子表格檢驗記錄需求說明書進行逐項比對。

  5.1.1.2接受標準:內容、形式、功能應符合Excel電子表格檢驗記錄需求說明書要求。

  5.2安裝確認

  5.2.1參照Excel電子表格檢驗記錄需求說明書確認安裝環境。

  5.2.2列出文件安裝信息。

  5.2.3計算機管理員按照規定要求安裝電子表格文件、分配系統和分析人員權限。

  5.2.4參照Excel電子表格檢驗記錄需求說明書確認文件安裝符合性。

  5.3運行確認

  在數值單元格區域錄入原始數據、二級數據,表格可實現自動計算,數據有效性判斷,邏輯判定等功能可自動實現。詳細要求參考Excel電子表格檢驗記錄需求說明書,確認文件運行符合性。

  5.4安全性驗證

  5.4.1計算機作業系統受密碼保護,未經受權用戶不能進入系統。

  5.4.2分析人員刪除電子表格文件提示操作出錯應與系統管理員聯繫。

  5.4.3電子表格、工作表、工作箔受密碼保護;固定單元格為鎖定模式,不可以編輯;活動單元格可錄入或刪除文本及數據。

  5.5數據有效性驗證

  5.5.1輸入與Excel電子表格檢驗記錄需求說明書不一致的數據應提示出錯或標示紅色。

  5.5.2計算輸出的數值與規定範圍不一致標示紅色。

  5.6準確性驗證(外標法)

  5.6.1峰面積響應因子F

  計算式:

  

  5.6.2對照峰面積響應因子F平均計算

  計算式

  

  電子表格函數:=Average(響應因子單元格範圍)

  5.6.3百分含量計算

  

  5.6.4含量計算

  5.6.6含量平均

  

  5.6.7相對標準偏差

  計算式

  

  電子表格函數:=stdev(Array)/average(Array)

  5.6.8相對平均偏差

  計算式

  

  5.6.9驗證方法計算:手工計算

  5.6.10接受標準:電子表格計算結果應與手工計算結果一致。

  5.7有效數值修約

  參照Excel電子表格檢驗記錄需求說明書電子表格自動修約應與人工修約一致。

  5.8邏輯判定

  在符合要求情況下人工判定應與電子表格判定一至。在不符合要求情況下,輸出空單元格。

  6.驗證實施進度見報告說明

  7.驗證培訓

  驗證前對驗證小組成員進行驗證內容培訓,培訓記錄附於驗證報告後。

  8.異常處理

  驗證過程應按Excel電子表格檢驗記錄需求說明書要求進行驗證,期望項目出現不符合要求時,應明確是否可接受;必須項出現不符合要求時應分析並找出原因,採取正確的處理措施,使其符合要求。

  9. 驗證結果結論詳見驗證報告

  XXX電子表格驗證報告

  1概述

  根據驗證有關規定及風險控制的要求,對電子表格檢驗記錄的設計、安裝、使用、及變更進行確認、驗證和控制;以保證電子表格在整個設計到應用的過程中準確、可靠。符合預定要求。

  2說明

  本次驗證屬於首次驗證,驗證確認範圍包括設計、安裝、使用和控制四個部分。設計確認函蓋外觀式樣、功能設計和邏輯判定。驗證部分包括數據有效性,安全性,計算和邏輯判定準確性。管理控制部分為文件的使用權限、變更要求。(帶*號項目與風險控制相關。)

  3驗證結果匯總

  3.1設計確認

  3.1.1文件設計信息

  

  3.1.2電子表格功能設計確認

  

  3.1.3內容設計確認

  3.1.3.1頁面設計確認

  

  3.1.3.2字體

  

  3.1.3.3數字

  

  3.1.3.4保護

  錄入單元格應「不鎖定」,非錄入單元格的均應「鎖定」。結果符合要求。

  3.1.3.5內容確認

  

  3.2安裝運行確認

  3.2.1安裝信息

  

  3.2.2安裝確認

  

  3.2.3運行確認

  

  3.3驗證

  3.3.1安全性驗證(*)

  

  3.3.2有效性驗證(*)

  

  3.3.3準確性驗證(*)

  

  4驗證後需修訂的文件匯總

  新增XXX電子表格檢驗記錄

  5評價分析

  無

  6結論

  XXX電子表格檢驗記錄經過設計、安裝運行確認及安全性、準確性、有效性驗證,符合預定要求,滿足本實驗室實際需要。

  7建議

  計算式、邏輯判斷、有效數值修約和安裝位置未發生變更不需要進再驗證。計算機發生故障、軟體硬體變更及系統恢復後,經過評估後對表格進行再驗證。

  8批准意見

  質量負責人:

  附錄 01

  

  數值單元格

  

  計算函數公式單元格

  

  邏輯判斷單元格

  

  計算公式

  

  XXX電子表格風險控制報告

  1概述

  為保證XXX電子表格從設計到應用的整個過程均準確、可靠,對電子表格檢驗記錄進行了風險控制。控制要求見需求說明書XXXX帶*項目,控制結果詳見XXX驗證報告XXXX帶*項目。

  2人員資質

  2.1風險評估小組

  

  2.2設計人員

  

  3控制效果評價

  3.1設計效果評價

  通過對XXX電子表格檢驗記錄的驗證。表格在安全性、準確性、有效性及完整性可能存在的風險進行了有效控制。達到預期的目的。

  3.2應用效果評價

  電子表格檢驗記錄使用SOP簡單易懂,操作人員能夠正確理解及使用。

  4剩餘風險

  可能存在如下剩餘風險。

  

  5建議

  XXX電子表格檢驗記錄自身可能存在的風險得到有效控制,與此相關的剩餘風險也有有效的預防管理措施,未引入新的風險。建議關閉風險、批准使用。

  6批准意見

  質量負責人:

  電子表格使用SOP

  1 目的

  規定電子表格檢驗記錄的使用方法。

  2 適用範圍

  適用於實驗室電子表格檢驗記錄的使用。

  3 職責

  3.1 理化檢驗室主任:負責保證此文件的執行。

  3.2 檢驗員:負責按此規程使用電子表格檢驗記錄。

  4 定義

  4.2.1原始數據:任何實驗室工作表,記錄,備忘錄,筆記副本均屬於原始數據。

  4.2.2二級數據:二級數據指計算過程與結果產生數據,利用原始數據(標準品、樣品的稱樣量,稀釋倍數,稀釋因子等)產行的結果,也包括觀測數據,如出現錯誤可以重新建立。為驗證二次數據,填入表格的原始數據需要手工輸入,驗證的結果需要記錄並籤字確認。

  4.2.3單元格:表格中的最小單位,可拆分或者合併。單元格是表格中行與列的交叉部分,它是組成表格的最小單位,單個數據的輸入和修改都是在單元格中進行的。

  5 編訂依據

  無

  6 內容

  6.1電子表格使用

  6.1.1在本地硬碟E:上找到《電子表格檢驗記錄》文件夾,打開需要使用的電子表格。

  6.1.2原始數據錄入

  6.1.2.1在對照品的位置輸入對照品峰面積(A)、對照品溶液濃度(C)。

  6.1.2.2在供試品區域輸入供試品峰面積(A)、樣品重量(W)、稀釋因子(ml)。

  6.1.2.3供試品平均裝量(mg/粒)、理論塔板數數據。

  6.1.3使用人員應對輸入的原始數據進行自行覆核,防止錄入錯誤數據。

  6.1.4檢查電子表格結果與判定結論是否都為符合規定,如有空單元格應查明原因。

  6.1.5無紅色提示及結果判定完全符合規定時列印記錄,並及時籤署姓名和日期。

  6.1.6覆核人應認真仔細地核對原始數據以及輸入電子表格的數據,確認無誤時及時籤署姓名和日期。

  6.2注意事項

  6.2.1刪除數據時可用「Backspace」或「Delete」鍵,不可以使用「剪切」操作。否則計算公式會出錯。

  6.2.2數據錄入

  6.2.2.1峰面積錄入應以實際位數為準,錄入時無需修約。

  6.2.2.2樣品重量、供試品平均裝量、錄入4位小數。

  6.2.2.3稀釋因子、理論塔板數、供試品進樣量為整數。

  6.2.2.4輸入數據應在單元格中央。

  6.3預警提示

  輸入的原始數據或過程的二次數據單元格出現紅色數據提示說明該數據超出預定範圍,應查明原因。

  驗證與確認 培訓PPT

  目錄

  為什麼要開展確認或驗證

  如何進行確認或驗證

  值得關注的幾個問題

  如何進行計算機化系統驗證

  驗證案例

  驗證時容易出現的問題

  為了驗證而驗證

  不清楚什麼時候該驗證,為什麼要驗證?

  驗證方案不是基於風險評估而設計的

  驗證方案是抄來的模板,沒有對範圍和程度進行風險分析

  參加驗證的人員沒有進行培訓

  操作人員不清楚驗證目的,對關健參數不了解

  沒有對驗證所獲得的數據進行科學分析

  驗證得到的數據(完整性,一致性等)不歸納總結,出現偏差沒有處理

  驗證結果評價不全面

  驗證報告與驗證方案不一致

  驗證與實際生產脫節

  如沒有及時更新相關的SOP

  為什麼要開展確認或驗證

  驗證行為在日常生活裡無處不在,驗證技術存在於各行各業當中對於藥品和醫療器械生產企業而言,驗證行為是企業定標及達標運行的基礎,驗證文件則是有效實施GMP的重要證據。

  企業可以通過貫穿於產品生命周期全過程的確認或驗證工作來證明影響質量的關鍵要素能夠得到有效控制,為持續生產出合格藥品提供保證。

  對於監管部門來講,驗證是保證藥品和醫療器械質量的根本,必須從法規上強制性加以規定和要求。

  質量管理系統的子系統

  

  數據完整性

  是指數據的準確性和可靠性,用於描述存儲的所有數據值均處於正確的狀態。

  並不是計算機化系統實施後才出現的。

  適用於電子數據和手工(紙質)數據。

  企業應當處於一種基於數據完整性風險的可接受控制狀態。

  數據的屬性

  A(attributable)-可追蹤至產生數據的人

  L(legible)-清晰的,能永久保存

  C(contemporaneous)-同步

  O(original(or『true copy』)-原始(或真實複製)

  A(accurate)-準確

  數據完整性的檢查

  基於風險,判斷重點

  深入調查,不蜻蜓點水

  有疑問的數據一定要證實客觀真實性

  追蹤最原始的數據

  QC實驗室,尤其是穩定性試驗的數據

  物料發放流轉的數據

  各項記錄的發放和填寫

  企業質量管理體系對數據完整性的覆蓋

  數據完整性直接表現企業的質量管理水平

  設計控制總結

  

  確認與驗證的定義

  確認 Validation

  是對本身性能的認定,內涵歸屬於性能檢驗。通常用於廠房與設施、生產設備和檢驗儀器。

  驗證 Verification

  是特定條件下對適用性的認定,內涵歸屬於性能保障。通常用於操作規程(或方法)、生產工藝或 系統。

  例如,滅菌設備確認,是指對滅菌設備性能的認定。滅菌工藝驗證是對滅菌設備在實際使用中採用的滅菌程序,在滅菌設備與工藝條件(如115℃,30分鐘)相結合的情況下的認定。

  如何進行確認和驗證

  使用「風險評估」的方式來確定確認或驗證的範圍和程度

  因為確認或驗證工作根本不可能不分輕重的「等同對待」,企業應基於對產品和工藝的理解,採用風險評估的方式,去識別欲確認或欲驗證的關鍵項目及其關鍵控制點(風險點),

  著重抓住影響產品安全性、有效性和均一性的「關鍵要素」。

  這樣才有利於實現驗證水平、經濟性及風險可接受水平的平衡,使確定確認或驗證工作更具科學性、針對性和實效性。

  如果沒有經過風險評估就開展確認與驗證工作,企業既無法證明所有的關鍵項目都在確認與驗證工作中被涵蓋,也無法證明所有的質量風險都得到了有效控制。

  風險在那?

  可能導致工藝參數(條件)不具有重現性和缺乏可靠性的風險;

  有可能導致產品性能不符合質量標準和缺乏穩定性的風險。

  風險評估的內容

  設備是否符合工藝要求

  工藝是否穩定

  取樣是否有代表性

  批檢驗數據是否波動

  工藝/產品穩定性是否足夠

  檢驗方法是否能反映真實質量

  清潔是否充分

  根據其對質量的影響程度(直接、間接)來確定範圍和程度

  對確認或驗證的範圍和程度進行風險評估時,應該分為兩個層次

  第一層次:是對所有設施與系統、設備或工藝的評估,以此來確定確認或驗證的範圍。即分析評估哪些項目若不經過確認或驗證就極有可能導致上述不符合風險的發生,盡而作出有必要進行確認或驗證的判斷和決定。(驗證主計劃)

  第二層次:是針對每個確認和驗證對象的評估,以此來確定具體確認與驗證工作的程度(深度和廣度)。即針對那些最有可能導致「異常」發生,直接影響正常運行或產品質量的每個環節、關鍵參數屬性及關鍵參數範圍(研發數據和/或歷史數據)予以確定,重點確認或驗證這些關鍵點,確保確認或驗證工作的針對性和有效性

  工藝驗證具備前提條件

  廠房、設施、設備的確定並經過確認

  產品的標準與分析方法經過驗證或確認

  日常操作人員參與驗證批生產並獲得培訓

  生產物料由批准供應商提供

  確定的工藝操作規程

  基於風險評估的取樣計劃

  相關文件(批記錄、驗證方案……)

  驗證工作的邏輯性和系統性

  先向供方提出URS

  然後是DQ、IQ、OQ、PQ。

  在某些情況下,可以考慮採用性能確認和運行確認或工藝驗證結合進行的方式,但應有充分的說明,性能確認過程的取樣頻率需要評估。

  URS

  客戶需求文件(URS)就是設計確認的檢查標準。它是驗證工作獲得成功基礎,有了URS才能有目標地展開驗證活動。

  在給供應商提供的URS中,企業要立足於產品與工藝需要,明確提出自己對廠房、設施、設備等的使用要求(預定用途)以及其它相關法律法規符合性要求。盡而對供方所「提供」的廠房、設施設備設計方案及說明性資料進行預審查,避免設計失誤造成無法彌補的先天性缺陷。

  經生產質量等相關負責人審核、批准的用戶需求說明(URS)應儘可能做到:每一個需求都有具體的標準;每一個需求都能夠通過測試或確認來證實供方提供的實物是否滿足自己的需要;每一個需求都清楚明確而且是能夠實現的;每一個需求都通過設計和測試進行追蹤。

  設計確認(DQ)

  材料材質

  安全評估

  環保問題

  空間要求

  使用要求

  設計是否易於清洗/清潔與檢查

  是否引入有害的物料

  需要更換的部件等。

  設計確認(DQ)的特別關注點

  設計確認階段應強化變更管理,對原設計的任何變更都要進行記錄,並對相關因素作出適應性調整。

  安裝確認(IQ)

  是為了證明新的或改造的廠房、設施、設備達到設計要求而進行的各種系統檢查及將技術資料文件化的工作。

  企業應當根據用戶需求和設計確認中的技術要求,對廠房、設施、設備進行驗收並記錄。

  安裝確認至少包括:

  根據最新的工程圖紙和技術要求,檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合設計標準;

  收集及整理(歸檔)由供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書及材質證明、說明書或操作與維護保養手冊;

  對相應的儀器儀表進行必要的校準;

  工程技術人員根據供方提供的技術資料結合本企業實際情況,起草操作、清潔、校準和維護保養等標準操作 規程。

  運行確認(OQ)

  是為了證明新的或改造後的廠房、設施、設備能在設計要求預期的範圍內正常運行而作的試車、查證及文件化工作。

  運行確認至少包括:

  根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目;

  試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行,包括設備運行的上下限,必要時採用「最差條件」進行確認,而且測試要重複足夠的次數以確保結果可靠;

  操作、清潔、校準和預防性維護保養等操作規程,應在運行確認過程中進行修改和完善,並對相關人員培訓。

  問題

  安裝確認與運行確認可以由供應商完成嗎?

  不可以!

  可以由供應商與企業共完成嗎?

  可以!

  性能確認(PQ)

  是為了證明已安裝連接的廠房、設施、設備能夠根據批准的生產方法和產品的技術要求有效穩定(重現性好)運行所作的試車、查證及文件化工作。

  性能確認是使用生產物料、經確認的替代品或模擬產品,對每一個關鍵控制系統(如溫度控制、壓力控制和攪拌控制等)和所有影響產品質量的關鍵參數(如溫度、壓力和攪拌速度等)進行的測試。

  性能確認方案內容包括參數介紹、測試條件和方法、測試的頻率及其標準等,應當評估測試過程中所需的取樣頻率。

  工藝驗證(PV)

  主要目標:是認定所設計的生產工藝,按照規定的工藝參數,能夠持續生產出符合預定用途和註冊要求的產品。

  工藝驗證前至少應完成以下工作:

  廠房、設施、設備經過確認並符合要求,分析方法經過驗證;

  日常生產操作人員應當參與工藝驗證批次生產並經過培訓;

  用於工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批准的供應商提供(否則需評估可能存在的風險)並經檢驗合格放行。

  在工藝驗證時,應對工藝的每一步、每個單元(工序)操作進行完整持續的生產試驗研究。以證明工藝參數能保持在預定的設置區間和限度以內,並且每步的產出與預期一致並符合質量要求。

  驗證批次

  FDA《工藝驗證指南:一般原則和方法》2011版中,對工藝驗證運行次數沒有具體數目的要求,但強調了「持續工藝核實/核查」。

  歐盟第15附錄最終修定稿可能是基於「傳承與過渡」的需要,還接受工藝驗證至少三個連續批次的方式。但同時強調了「開始使用運行三個批次的驗證方式,可能需要應用作為一個持續工藝確證活動一部分的後續批次中進一步獲得的數據來補充」。

  驗證過程中偏差處理

  任何對驗證方案和驗證批記錄規定的偏移都應記錄,如需要按不符合事件管理。

  關鍵工藝參數的差異按偏差進行管理。

  關鍵質量屬性的差異按偏差進行管理。

  如經調查,偏差不是由於工藝本身產生,繼續進行工藝驗證。

  如經調查,偏差是由於工藝本身產生,工藝驗證失敗-重新開發工藝,或是提高設備能力。

  變更控制

  當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時要進行確認或驗證。

  所有可能影響產品質量或工藝重現性的變更都應按正式的變更程序辦理,變更批准前應評估變更可能對產品造成的影響,以確定是否需要進行確認或驗證。

  對於硬體設施而言,如果更換了設備關鍵配件,變更時應進行設備的安裝確認、運行確認和性能確認。

  在確認或驗證活動結束後

  應當及時匯總分析獲得的數據和結果,撰寫確認或驗證報告。

  企業應當在報告中對確認與驗證過程中出現的偏差進行評估,必要時進行徹底調查,並採取相應的糾正措施和預防措施;

  對於已批准的確認與驗證方案的變更,進行評估並採取相應的控制措施。

  確認或驗證報告應當經過書面審核、批准。

  當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時,應當進行記錄並按偏差程序處理。企業如對原先設定的可接受標準進行調整,需進行科學評估,走相應變更程序。

  工藝驗證報告

  實際處方/物料/設備/工藝監控/取樣頻率符合驗證方案

  工藝評估和工藝驗證數據分析

  工藝總結和關鍵工藝參數分析

  中控結果和驗證數據總結分析並圖表化

  批內差異及批間差異統計學分析

  形式性分析和改善性分析(如適用)

  偏差的詳細信息、偏差對於驗證有效性評估及產品影響的評估

  是否需要修訂相應的SOP及記錄?(必須填寫)

  工藝驗證報告

  工藝能力評估

  工藝和關鍵工藝參數是否可控

  中控結果是否符合可接受標準

  中間品和成品是否符合可接受質量標準

  評估整個工藝是否可以穩定、可靠、可重複一致地生產出 符合質量屬性和質量標準要求的產品

  工藝驗證流程:工藝驗證的生命周期

  1、工藝設計

  設計、研發和放大

  知識和技術轉移

  關鍵質量屬性確定

  關鍵工藝參數確定

  2、工藝確認

  調試和確認廠房、設備、公用設施、人員培訓……

  工藝確認方案並成功執行

  產品質量一致性與工藝能力的分析和評估

  3、持續工藝確認

  產品質量與工藝能力的監控與趨勢分析

  產品質量一致性與工藝能力的持續分析和評估

  再驗證和後續確認

  值得關注的幾個問題

  所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的關鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。

  驗證總計劃應當至少包含以下信息:

  (一)確認與驗證的基本原則;

  (二)確認與驗證活動的組織機構及職責;

  (三)待確認或驗證項目的概述;

  (四)確認或驗證方案、報告的基本要求;

  (五)總體計劃和日程安排;

  (六)在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理;

  (七)保持持續驗證狀態的策略,包括必要的再確認和再驗證;

  (八)所引用的文件、文獻。

  對於大型和複雜的項目,可制訂單獨的項目驗證總計劃。

  供應商或第三方提供驗證服務的,企業應當對其提供的確認與驗證的方案、數據或報告的適用性和符合性進行審核、批准。

  企業應當在報告中對確認與驗證過程中出現的偏差進行評估,必要時進行徹底調查,並採取相應的糾正措施和預防措施;

  變更已批准的確認與驗證方案,應當進行評估並採取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經過書面審核、批准。

  當確認或驗證分階段進行時,只有當上一階段的確認或驗證報告得到批准,或者確認或驗證活動符合預定目標並經批准後,方可進行下一階段的確認或驗證活動。

  上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設定標準或偏差處理未完成,經評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響,企業可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批准。

  當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時,應當進行記錄並分析原因。企業如對原先設定的可接受標準進行調整,需進行科學評估,得出最終的驗證結論。

  企業應當對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規範及相關法律法規要求制定用戶需求。

  設計確認應當證明設計符合用戶需求,並有相應的文件。

  企業應當根據用戶需求和設計確認中的技術要求對廠房、設施、設備進行驗收並記錄。

  企業應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。運行確認至少包括以下方面:

  (一)根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目。

  (二)試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行,包括設備運行的上下限,必要時選擇「最差條件」。

  最差條件:在標準操作規程範圍內(或超出),由工藝參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時,最差條件使產品或者生產工藝失敗的機率為最大,這樣的條件不一定導致產品或生產工藝的失敗。

  工藝驗證的目的:確保工藝始終處於驗證狀態。

  工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更後的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認。

  企業應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數範圍,並根據對產品和工藝知識的理解進行更新。

  採用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。

  企業可根據風險評估的結果採用簡略的方式進行後續的工藝驗證,如選取有代表性的產品規格或包裝規格、最差工藝條件進行驗證,或適當減少驗證批次。

  工藝驗證批的批量應當與預定的商業批的批量一致。

  企業應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃,以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。

  企業通常應當至少進行連續三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中後續商業生產批次獲得的信息和數據,進行持續的工藝確認。

  在產品生命周期中嗎,應當進行持續工藝確認,對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析,已確保工藝和產品質量始終處於受控狀態。

  在產品生命周期中,考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化,應當對持續工藝確認的範圍和頻率進行周期性的審核和調整。

  持續工藝確認應當按照批准的文件進行,並根據獲得的結果形成相應的報告。必要時,應當使用統計工具進行數據分析,以確認工藝處於受控狀態。

  在極個別情況下,允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續進行驗證批次的生產。

  對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、並經過質量管理負責人員的批准。

  運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰性測試,且應當明確規定運輸途徑,包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節變化的因素。

  在產品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況,運輸確認應當對關鍵關鍵條件進行連續監控。

  為確認與產品直接接觸設備的清潔操作規程的有效性,應當進行清潔驗證。

  應當根據所涉及的物料,合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物汙染的限度標準。

  在清潔驗證中,不能採用反覆清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準,但通常不能作為單一可接受標準使用。

  清潔驗證的次數應當根據風險評估確定,通常應當至少進行連續三次。

  活性物質殘留限度標準應當基於毒理實驗數據或毒理學文獻資料的評估建立。

  如何使用清潔劑,其去除方法及殘留量應當進行確認。

  可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。

  應當考慮設備使用後至清潔前的間隔時間以及設備清潔後的保存時限對清潔驗證的影響。

  當採用最差條件產品的方法進行清潔驗證模式時,應當對最差條件產品的選擇依據進行評價,當生產線引入新產品時,需再次進行評價。

  如多用途設備沒有單一的最差條件產品時,最差條件的確定應當考慮產品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個只用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。

  在同一個工藝步驟中,使用多臺同型設備生產,企業可在評估後選擇有代表性的設備進行清潔驗證。

  對於處於研發階段的藥物或不經常生產的產品,可採用每批生產後確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產後的清潔確認應當根據本附錄的相關要求進行。

  如無法採用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果,則產品應當採用專用設備生產。

  對設施、設備和工藝,包括清潔方法應當進行定期評估,以確認它們持續保持驗證狀態。

  關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證,確保其能夠達到預期效果。

  應當採用質量風險管理方法評估變更對產品質量、質量管理體系、文件、驗證、法規符合性、校準、維護和其他系統的潛在影響,必要時,進行再確認或再驗證。

  計算機化系統的驗證

  計算機化系統應符合GMP附錄的要求,並根據其既定用途進行驗證。

  不接受供應商提供的獨立於系統參數和既定用途以外的驗證數據。

  脫離了既定的工藝或終端用戶的IT硬體設施,供應商的測試可能僅局限於功能確認,可能不能達到性能確認的要求。

  計算機化驗證中二個關健

  數據完整性:是指數據的準確性和可靠性,用於描述存儲的所有數據值均處於客觀真實的狀態。

  數據審計跟蹤:是一系列有關計算機作業系統、應用程式及用戶操作等事件的記錄,用以幫助從原始數據追蹤到有關的記錄、報告或事件,或從記錄、報告、事件追溯到原始數據。

  對於專業屬性強的部分

  供應商的管理

  企業應當基於風險評估的結果提供與供應商質量體系和審計信息相關的文件。

  軟體是計算機化系統的重要組成部分。企業應當根據風險評估的結果,對於所採用軟體進行分級管理(如針對軟體供應商的審計)評估供應商質量保證系統,保證軟體符合企業需求。

  計算機化系統的系統管理員

  系統管理員的權力

  包括:數據刪除、資料庫修正或系統參數更改。

  數據利益相關方(系統使用者)

  包括數據的產生、使用、審核或批准。

  系統管理員實施的變更必須可以由質量體系覆蓋,並在質量體系內進行批准。

  系統管理員是最高層級,用以分配每個系統使用者的層級和權限。

  系統管理員越少越好。

  系統使用者不能使用系統管理員帳號。

  計算機化系統的用戶管理

  進入權限,保證人員只具有與完成其工作職責相當的操作權限。

  企業必須可以證明賦予給個人的登錄層級,保證可以獲得關於用戶進入級別的歷史信息。

  不能所有人都採用相同的登錄名和密碼。

  來源:製藥在線

  編輯整理:德斯特GMP(深圳)諮詢服務

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