複方丹參滴丸在美陷劑型之辯
天士力稱膠囊僅為方便臨床雙盲試驗
□本報記者 戴小河
天士力主打的明星產品複方丹參滴丸近日深陷輿論漩渦，被公開舉報其在美FDA開展臨床的藥物是丹通尼克膠囊，而非天士力聲稱的複方丹參滴丸。舉報者正是天士力昔日的高級顧問祝國光。祝國光堅稱膠囊與滴丸分屬兩種不同藥品。天士力則回應稱，丹通尼克膠囊僅是暫用名，為便於開展雙盲試驗，將複方丹參滴丸裝入膠囊，二者的療效和主要成分、生產工藝都相同。
複方丹參滴丸被視為中藥出海的代表作之一，天士力的該產品漂洋過海臨床試驗已近20載，期間連闖多關。業內眾說紛紜：樂觀者認為，此舉可以彰顯中藥實力；觀望者則認為，即便完成三期臨床，獲準進入市場的希望也十分渺茫；還有業內人士稱，當下中藥赴美的前景並不樂觀，最大的價值可能是花錢攢經驗。
論戰滴丸與膠囊
12月9日，祝國光發表的《天士力公司在美國臨床試驗上的騙局》等文章，對天士力及其主打產品複方丹參滴丸提出諸多質疑，直指天士力向美國FDA申報並開展臨床研究的藥物並非其宣傳的複方丹參滴丸，而是丹通尼克膠囊。天士力隨即作出回應，雙方「你來我往」論戰滴丸劑與膠囊劑的異同。
「天士力在國內宣稱複方丹參滴丸正在美國FDA進行第三期臨床試驗，但是其在美國申請臨床的藥是丹通尼克膠囊。滴丸劑和膠囊劑是兩種完全不同的藥物，《藥典》上對其製法與成分皆有明確的規定。中國食藥總局對二者生產線的GMP認證要求也完全不同，製藥中最核心的CMC文件完全不一樣。」祝國光告訴中國證券報記者，CMC文件中包括生產工藝、雜質研究、質量研究，穩定性研究等藥學研究資料，是藥品申報資料中的重要部分。
祝國光的頭銜是全歐中醫藥學會聯合會副主席、全歐中藥商會副會長，曾經擔任天士力的高級顧問。在接受中國證券報記者採訪時，祝國光多次提到複方丹參滴丸是一款好藥，國內醫生對其臨床效果的評價很高。「天士力也有心想把複方丹參滴丸做大，但其所含的聚乙二醇（PEG6000）超過世界衛生組織的標準，如果直接拿複方丹參滴丸去美國FDA做試驗，這個致命點繞不過FDA的審評。」祝國光表示。
複方丹參滴丸系天士力的獨家產品，多年來市場佔有率和單產品產銷規模方面穩居同行業前列。天士力財報數據顯示，2014年第二季度至2015年第二季度城市等級醫院心血管口服中成藥中，複方丹參滴丸市場佔有率排名第一。據媒體報導，2015年，複方丹參滴丸銷量突破33億元，已連續13年問鼎中國中成藥單品年銷量之冠。
對於上述質疑，天士力回應稱：丹通尼克膠囊為複方丹參滴丸在美國FDA臨床研究期間的暫用名稱之一。公司在美國進行FDA註冊研究是根據西方患者用藥習慣以及開展臨床研究盲法要求，把複方丹參滴丸裝在膠囊中進行。放在膠囊裡進行FDA臨床研究的樣品，與複方丹參滴丸都是以相同藥材相同工藝製備的複方丹參提取物及冰片、聚乙二醇、薄膜衣材料所組成。
有業內人士表示，複方丹參滴丸作為植物提取物，帶有顏色。而雙盲實驗一個是試驗組，一個是對照組，給病人服用藥物讓病人感覺兩種東西沒有任何差異。按照臨床的要求，可以把實驗藥物裝在膠囊裡面；安慰劑同樣是膠囊，從外表看不出來，避免心理方面的影響。
對於祝國光提出的聚乙二醇（PEG6000）超過世界衛生組織標準的問題，天士力稱，聚乙二醇作為常用輔料，國內外均廣泛使用在藥品、食品中，大量及長期的研究數據表明PEG是安全的。複方丹參滴丸含有聚乙二醇作為滴丸基質。聚乙二醇的功能為調節黏性或稠度，提高藥物可塑性。
天士力人士表示，祝曾擔任過天士力多年的技術顧問，但合同到期終止後，還多次索要不當費用，卻未達到目的，其言論歪曲事實，用所謂的專業性誤導投資者。祝國光則對中國證券報記者表示：「他們貶低我，又改變不了事實。天士力已經承認在美國做的是膠囊劑，不是複方丹參滴丸。」作為《複方丹參滴丸百問百答》的主編，祝國光堅稱相信自己的判斷，「中成藥的雙盲試驗有許多方法，未必就得將其裝入膠囊中。」
「內部人」反水
從「副作用嚴重」到「向FDA申報涉嫌造假」，也許是樹大招風，複方丹參滴丸多年來毀譽參半。在與祝國光「鬧掰」之前，天士力與中國工程院院士李連達之間，曾就複方丹參滴丸的毒副作用引發一場長達5年的訴訟。這場曠日持久的訴訟最終以李連達侵害了天士力的名譽權敗訴而終。不過，李連達在其隨後發表的《複方丹參滴丸不良反應爭論的關鍵》一文章中指出，大量可靠的證據證實複方丹參滴丸確有不良反應，而天士力不承認。
2008年末，李連達研究小組被舉報有「學術造假」行為。小組中的一位副教授的論文中提到天士力公司的主導產品「複方丹參滴丸」的不良反應率高達3.1%，天士力公司對此未做過長期毒性試驗。但該論文和研究小組被舉報造假。
李連達表示，被指學術造假的根本原因是自己即將公布的一項研究成果威脅到了天士力的利益。該研究結果表明，天士力生產的複方丹參滴丸副作用嚴重，天士力試圖收買自己不成後，便出現論文造假的舉報事件。
「複方丹參滴丸不良反應的發生率高達3.1%，一年大概有100萬人用藥，可能會有3萬多人出現不良反應，也就是毒副作用。實際上可能比這還要高，因為還會有漏診漏報的情況。從症狀上看，這些毒副作用比較嚴重，主要是胃不舒服，胃腸道的症狀明顯。另外，還有休克、昏迷、尿血以及皮下出血的情況。對於一種需長期用藥，一吃吃兩三年的藥品，至少要做長期毒性試驗，但天士力沒做。」李連達稱，他的研究內容很快被天士力集團得知。
「廠裡面有人來找我，說這個結果一公布，可能會影響銷售量以及收入，能否不對外發表這個研究成果。當時我拒絕了，拒絕以後對方還幾次三番打電話給我的秘書。」李連達表示。
不久，李連達研究小組隨即遭到論文造假的舉報。而舉報者正是當時天士力的高級顧問祝國光。而這一次與天士力「槓上」的，卻是昔日的夥伴。從目前情況看，李連達研究小組被舉報論文造假也沒有最後的定論。
從2015年9月起，祝國光陸續在個人博客上發表文章，以舉報者姿態訴天士力在複方丹參滴丸問題上造假。
今年7月，祝國光在博客上發表《天士力公司的股市公告有假——給中國證監會的檢舉信》，指出天士力利用美國FDA與中國醫藥市場信息不對稱性，加上中英文字上的差異，騙取股民更多的錢。
12月9日，祝國光發表《天士力公司在美國臨床試驗上的騙局》等博文後，天士力發布了公告進行澄清。
激辯中藥「出海」
如果三期臨床試驗順利通過，複方丹參滴丸將成為中國第一個叩響美國市場大門的中成藥。天士力自1996年開始申報美國FDA的臨床研究與試驗工作，2010年順利完成國際II期臨床研究，目前已經結束了國際多個中心III期臨床試驗工作，進入了數據統計和分析階段。
目前，中國已有9個中藥品種在美國食品和藥物管理局（FDA）申報IND（Investigational NewDrug），並有多個品種進入Ⅲ臨床試驗；同時，有10餘項中藥循證醫學研究獲得國際高度認可。
「目前，中國還沒有一種中藥通過FDA三期臨床試驗。即便通過三期臨床，也未必能獲準上市。」中國中醫研究院一位專家告訴中國證券報記者，按照慣例，從FDA二期臨床到三期臨床，通過率不足25%，即便完成三期臨床，獲準進入市場的新藥僅佔7%左右。當下中藥赴美的前景並不樂觀，最大的價值可能是花錢攢經驗。
北京中醫藥大學國際學院一位教授告訴中國證券報記者，中國的中成藥以處方藥身份進入美國主流醫藥市場，需要通過FDA臨床試驗，而這個實驗需要經過有效中藥組方分離。小複方藥中藥種類少，成分相對單一，西方藥學界已開始接納小複方藥。但大複方藥含有多種中成藥，一種中藥含有多種成分，各種成分用分子來表達很難說清楚。FDA試驗很難對複方藥的多種成分進行有效分析，包括何種成分發揮什麼功效，各個成分之間的關係等。「中成藥的複方藥由幾十種物質混合在一起，加工處理時這些物質又可能發生複雜的化學反應。所以在製成中成藥後，即使採用最先進的儀器也無法分析出原始配方和生產工藝。西方對此疑慮重重，也因此對中藥的安全性和有效性始終抱著謹慎的態度，質量標準也成為中藥出口的瓶頸之一。」
不過，中國中西醫結合學會會長、中科院院士陳凱先看好中藥出口前景。他認為，當代人類面臨最嚴重的健康挑戰已從大規模傳染病轉為慢性非傳染病和其他的疾病，包括心腦血管疾病、腫瘤、代謝障礙性疾病等。這些疾病不是針對一個單獨的靶點治療就可以解決。在這些領域，中藥因為多靶點治療才有其優勢。