通過分析2017年（截至7月15日）關於抗體藥物的交易和的第Ⅲ期臨床試驗，揭示了抗體藥物的最新發展情況。
同寫意論壇第64期活動，2017全球視野下中國抗體藥產業發展之路將於9月23-24日在蘇州舉行。報名請點擊下方閱讀原文。
文|DR. ANNIE SIU
INFORMA | PHARMA INTELLIGENCE
2017年（截至7月15日）關於抗體藥物的交易
[數據來源：Medtrack®，Datamonitor®，BioMedtracker® Informa | Pharma Intelligence]
2017年關於抗體藥物的交易
從2017年1月1日至2017年7月15日的71筆有關抗體藥物的交易中，大部分交易涉及開發/共同開發，佔總交易量的23％，另外涉及許可協議和收購權益的交易結構分別佔19％和13％（圖一）。Datamonitor®早前發表的研究報告，分析了大型藥企於2012‑16年度之許可交易趨勢，同樣發現開發/共同開發的對外授權交易結構最為常見，這意味著大型藥業並沒有完全放棄對這些藥物的權益。表一為2017年（截至7月15日）的十大交易，產品涵蓋處於第Ⅱ期臨床試驗或臨床前階段的單克隆，雙特異性和多特異性抗體。有關已進入第Ⅱ期臨床試驗產品的交易，一般來說價值高於處於臨床前階段之產品（表一）。
（圖一）2017年（截至7月15日）有關抗體藥物交易之交易結構分類
（表一）2017年（截至7月15日）十大有關抗體藥物之交易
日期
主要交易抗體產品（類型，發展階段）|技術
目標公司
收購者/
投資者
適應症
包括亞太地區
價值（百萬美元）
狀態
2/10/2017
IMMU132 (antibody-drug conjugate, Phase II)
Immunomedics, Inc.
Seattle Genetics, Inc.
Oncology
Yes
2,000.0
Terminated
1/5/2017
PRS332(PD1/anticalin-based bispecific, Preclinical) | Anticalin Technology
Pieris Pharmaceuticals, GmbH / Inc.
Institut de Recherches Servier
Oncology
Yes
1,831.3
Announced
7/5/2017
BGB‑A317 (anti-PD1 monoclonal, Phase II)
BeiGene, Ltd.
Celgene Corporation
Oncology
No
1,392.8
Announced
6/4/2017
FS118 (PD-L1/ LAG‑3 bispecific, Preclinical)
F-star Biotechnology R&D Company
Merck KGaA
Oncology
No
1,128.0
Announced
4/13/2017
BMS-986168 (microtubule-associated protein tau monoclonal, Phase II)
Bristol-Myers Squibb Company
Biogen
Progressive Supranuclear Palsy
Yes (Japan)
710.0
Announced
3/3/2017
MEDI8897 (respiratory syncytial virus fusion protein F monoclonal, Phase II)
AstraZeneca PLC, MedImmune, LLC
Sanofi | Sanofi Pasteur SA
Respiratory Syncytial Virus Infection
No
647.3
Announced
1/20/2017
Settlement for Keytruda (anti-PD‑1, marketed)
Bristol-Myers Squibb Company,Ono Pharmaceutical Co. Ltd.
Merck & Co. Inc.
Oncology
Yes (Japan)
625.0
Completed
1/9/2017
INX-021 (CD40 ligand monoclonal, Preclinical)
ImmuNext Inc.
Sanofi
Autoimmune Disorders
Yes
500.0
Announced
3/28/2017
Multi-specific (Preclinical)
Numab AG
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Oncology
Yes (Japan)
261.7
Announced
2/1/2017
OraCab (Ovine and avian polyclonal, Preclinical)
Micropharma Limited
Innovate UK
Clostridium Difficile Infections
No
209.0
Announced
主要藥物靶標
2017年（截至7月15日）的71筆交易中，大部分藥物都靶向程序性死亡受體-1（PD‑1）／程序性死亡配體-1（PD-L1）信號途徑，其次為血管內皮生長因子（VEGF），表面抗原分化簇4受體（CD4），和β‑澱粉樣蛋白等靶標（amyloid beta-protein）（圖二）。
（圖二）2017年（截至7月15日）交易之藥物靶標
靶向程序性死亡受體-1 (PD‑1)/程序性死亡配體-1（PD-L1）信號途徑的藥物之交易中，6宗的交易價值已被披露（表二）。一般來說，地區覆蓋面越廣，交易價值越高。
（表二）靶向PD-1/PD-L1信號途徑的抗體藥物之交易價值
日期
主要交易抗體產品（類型，發展階段）|技術
目標公司
收購者/
投資者
適應症
地區
價值（百萬美元）
狀態
1/5/2017
PRS332(PD1/anticalin-based bispecific, Preclinical) | Anticalin Technology
Pieris Pharmaceuticals GmbH, Pieris Pharmaceuticals, Inc.
Institut de Reserches Servier, Les Laboratoires Servier
Oncology
Asia-Pacific, Europe, Middle East and Africa, North America, South and Central America
1831.3
Announced
7/5/2017
BGB‑A317 (anti-PD1 monoclonal, Phase II)
BeiGene, Ltd.
Celgene Corporation
Solid Tumors
Europe, Japan, Middle East and Africa, North America, South and Central America, United States
1392.8
Announced
6/4/2017
FS118 (PD-L1/ LAG‑3 bispecific, Preclinical)
F-star Biotechnology R&D Company
Merck KGaA
Oncology
Germany, United Kingdom
1128.0
Announced
6/4/2017
FS118 (PD-L1/ LAG‑3 bispecific, Preclinical)
F-star Biotechnology R&D Company
Merck KGaA
Oncology
Germany, United Kingdom
129.7
Announced
1/20/2017
Settlement for Keytruda (anti-PD‑1, marketed)
Bristol-Myers Squibb Company, Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Merck & Co., Inc.
Metastatic Melanoma
Japan, United States
625.0
Completed
4/24/2017
Settlement for Keytruda (anti-PD‑1, marketed)
PDL BioPharma, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
Oncology
United States
19.5
Announced
以下是與靶向PD-1/PD-L1信號途徑的抗體藥物相關並價值最高之三大交易，其中兩項涉及雙特異性抗體。
百濟神州有限公司（BeiGene，納斯達克代碼: BGNE）與Celgene公司（納斯達克代碼: CELG）籤署了一項關於BGB-A317的協議。BGB-A317 是一種正處於臨床試驗階段的PD-1單抗，屬於一種被稱為免疫關卡抑制劑的腫瘤免疫製劑。BGB-A317的作用機制是與細胞表面的PD-1受體結合，從而降低免疫系統的作用。BGB-A317對PD‑1有很高的親和性和特異性，它與目前獲批的PD-1抗體的差異性在於通過生物工程技術特異性去除了和Fc gamma受體的結合能力。Celgene將通過以每股4.58美元的價格收購3,270萬股普通股，或以每股59.55美元收購BeiGene美國存託股份（ADS）。BeiGene已經從Celgene收到2.63億美元的預付費，BeiGene將從Celgene獲得9.8億美元的開發，監管和銷售裡程碑款項和專利費。
主要適應症
腫瘤藥相關的交易佔63%，其中大多數交易針對實體瘤和轉移性腫瘤。排行第二至第六位的適應症，各佔總交易量的3％。它們分別為自身免疫和炎性疾病、愛滋病、阿爾茨海默症、痛症。其中自身免疫性疾病之藥物市場競爭較少（圖三），只有一個管道藥物在進行第Ⅲ期臨床試驗。Biomedtracker®根據臨床數據，對管道藥物的成功獲批率（LOA）進行預測，發現所有管道藥物的LOA值都不比平均值高。
（圖三）針對適應症的市場競爭：自身免疫性疾病
2017年，賽諾菲與ImmuNext籤署了一項有關INX-021的合作協議，INX-021是一種具有治療一系列自身免疫疾病（包括狼瘡和多發性硬化症）的抗體。根據協議，ImmuNext 可以獲得的裡程碑費總額可達5億美元，同時還有兩位數的銷售提成收入。INX‑021是靶向CD40L的單克隆抗體候選藥物現正處於臨床前階段。Biomedtracker®分析了靶向CD40L的藥物之市場競爭（圖四）。由於安全問題，Biogen公司於2005年8月8日暫停所有對IDEC-131的臨床試驗，包括克羅恩病、多發性硬化、牛皮癬和系統性紅斑狼瘡症之臨床試驗。雖然目前有一些管道候選藥物現正處於第Ⅱ期和第Ⅰ期臨床試驗，但是沒有一個管道藥物的LOA值能高於平均水平。
（圖四）針對靶標的市場競爭：CD40 Ligand
活躍參與者
在目標或被收購的公司中，大多數的公司只涉及一項交易。於2017年，F-star生物技術研究與開發公司（以下簡稱F-star）共發布了三份交易公告，以下的公司則發布了兩項交易公告： HelixBioPharma Corp., ImmuNext Inc. 和Pieris PharmaceuticalsGmbH。F-star是一家私人生物製藥公司，以具有模塊化抗體技術（Modular Antibody technology）而聞名於世，專於開發雙特異性抗體免疫腫瘤藥物，於2006年成立，現在約有70名員工。利用模塊化抗體技術可以向抗體的Fc區域引入新的結合位點使之產生雙特異性，新的Fc結構域稱為Fcab™，這技術可加快雙特異性抗體免疫腫瘤藥物的研發與生產。於2017年，默克公司與F-star達成合作協議，共同開發用於腫瘤免疫治療的五個雙特異性抗體（包括FS118）。FS118是首個靶向淋巴細胞活化基因3（LAG-3）和程序性死亡配體1（PD‑L1），處於臨床前階段的雙特異性抗體。以上兩個靶點常被腫瘤細胞所利用，以躲避免疫系統的攻擊。LAG-3通路的激活有可能導致PD-1抗體的耐藥，在此機理上，同時瞄準LAG-3和PD-1/PD‑L1靶點是有意義的，特別是對PD-1治療失敗的患者。Biomedtracker®對靶向LAG-3之藥物市場進行分析，結果顯示LAG-3是一個比較新的靶點，只有三個管道藥物現正進行第Ⅱ期的臨床試驗。
Bristol-MyersSquibb 公司和Ono Pharmaceutical公司於2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）中公布了BMS-986016（LAG-3抗體）與nivolumab（PD‑1抗體）聯合治療晚期黑色素瘤的第Ⅰ期臨床結果，發現初步療效。Biomedtracker®預測BMS-986016的LOA值比平均值高2%。從上述兩個例子推斷，同時靶向PD‑1／PD-L1和LAG3，不論是兩個抗體藥物聯用，還是雙特異性抗體，都有不錯的治療效果。
（圖五）針對靶標的市場競爭：淋巴細胞活化基因3（LAG-3/CD223）
在收購方、或投資公司中，大部分的公司只涉及一筆交易。除上述的默克公司外，以下公司分別發布了兩項交易公告：Genentech公司，默沙東藥廠，賽諾菲和施維雅。
交易涵蓋地區
在71項交易中，主要涵蓋地區為北美，佔總交易量的29％，美國的交易佔了主導地位。
在六個涵蓋中國的交易中（表三），只有兩個涉及腫瘤的交易，當中七個藥物中，只有一個靶向PD-1／PD-L1。我國藥企關注的其他適應症包括阿爾茨海默氏病，額顳葉痴呆症，代謝紊亂症，非酒精性脂肪性肝炎和溼性年齡相關性黃斑變性疾病。這趨勢與上述的全球趨勢不同，這可能與我國藥企早年已經對PD-1／PD-L1等藥物之開發有所步署有關。
（表三）2017年（截至7月15日）有關抗體藥物，並涵蓋中國之交易
日期
類型
類別
子類別
目標公司
收購者/
投資者
適應症
狀態
7/5/2017
Partnership
Product
Licensing Agreement
Celgene Corp.
BiGene, Ltd.
Oncology
Announced
6/23/2017
Partnership
Product
Licensing Agreement
The University of Texas Health Science Center at Houston/San Antonio
AlaMab Therapeutics, CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Metastatic Breast Cancer, Spinal Cord Injuries
Announced
5/22/2017
Partnership
Product
Co-development, Development, R&D
AC Immune SA
Essex Bio-Technology Limited
Alzheimer’s Disease, Frontotemporal Dementia
Announced
1/11/2017
Partnership
Product
Development, Manufacturing
-
Bird Rock Bio, Inc.，GE Healthcare
Metabolic Disorders, Non-Alcoholic Steatohepatitis
Announced
1/5/2017
Partnership
Product
Acquisition of Rights, Development, Licensing Agreement
TOT Biopharm Company Limited
Lee’s Pharmaceutical Holdings Ltd.，Zhaoke Pharmaceutical (HK) Ltd.
Wet Age-Related Macular Degeneration
Announced
1/5/2017
Partnership
Product
R&D
Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Bird Rock Bio, Inc.
Kidney Disorders, Non-Alcoholic Steatohepatitis
Announced
於2017年，AC Immune SA（以下簡稱ACI）與億勝生物科技有限公司（Essex Bio-Technology Ltd. , 以下簡稱億勝生物）達成研究合作協議。ACI為瑞士臨床生物醫藥公司，於美國納斯達克證券交易所上市（納斯達克代碼: ACIU），專注神經退化疾病。億勝生物於2000年7月31日在開曼群島註冊成立，並於2001年6月27日在香港聯合交易所上市。億勝生物專注以重組DNA技術為基礎開發生物藥品。該集團的主要業務為生產及銷售治療體表創傷和眼部損傷的生物藥品，同時也代理分銷及推廣第三方醫藥產品。該集團現已開發一系列的基因工程生物藥品，其中三項產品更被歸類為國家級I類新藥。根據協議，他們將共同開發具有預防或減緩阿爾茨海默氏病潛力的小口服化合物（ACI91），和一種用於治療和預防肌萎縮性脊髓側索硬化症的單克隆抗體（NI205）。
靶向PD-1／PD-L1信號途徑的抗體藥物於2017年之研究進展[數據來源：Citeline®，Pharmaprojects®，Sitetrove®，Trialtrove® Informa | PharmaIntelligence]
靶向PD-1／PD-L1信號途徑的抗體藥物於2017年（截至27月15日）之研究進展
靶向PD-1／PD-L1信號途徑，並於2017年（截至7月15日）於PharmaProjects®有更新信息的抗體藥物有93個。處於臨床前階段的藥物有54個，其中12個，7個和4個分別在第Ⅰ期，第Ⅱ期和第Ⅲ期臨床試驗階段（圖六）。當中有一些研究涉及抗體藥物與化學，肽或病毒載體類藥物的聯用研究（圖七），其中也有靶向PD-1／PD-L1信號途徑的抗體藥物與靶向CTLA4, LAG3, EGFR, VEGFA, CD47, CD19, CD28或A型肝炎病毒細胞受體2之藥物聯用或比較的研究項目（圖八）。
（圖六）藥物狀況分類
（圖七）藥物來源分類
（圖八）藥物靶標分類
主要適應症
大多數靶向PD-1／PD-L1信號途徑的抗體藥物均是用於治療實體瘤和非小細胞肺癌，但針對自身免疫性疾病、牛皮癬、敗血症或感染的研究也有進展（圖九）。
（圖九）適應症分類
第Ⅲ期臨床試驗
在四項第Ⅲ期臨床（圖六）試驗中，全部均是針對癌症的測試，同一藥物針對其他適應症之第Ⅰ或第Ⅱ期試驗詳列於時間線內（表四）。其中兩項第Ⅲ期臨床試驗是由中國藥企贊助，其臨床試驗研究方案與戰略也有不同。
江蘇恆瑞醫藥股份有限公司（以下簡稱恆瑞醫藥）展開INCSHR-1210（抗PD-1 單株抗體）對肝癌、非小細胞肺癌、食管癌的第Ⅲ期臨床試驗。以針對非小細胞肺癌之試驗為例，恆瑞醫藥進行聯合化療藥物、開放性、隨機對照、多中心的第Ⅲ期臨床試驗。該項目之研究目的為觀察和評價PD-1抗體SHR-1210聯合化療藥物（培美曲塞、卡鉑）、用於一線治療晚期（Stage III, IV）非小細胞肺癌患者的的安全性和有效性：主要試驗目的為患者的無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）。該項目2017年5月開始招募臨床試驗患者，Trialpredict®預計可於2018年10月至2019年2月期間完成招募412位患者。
信達生物製藥（蘇州）有限公司（以下簡稱信達生物）展開IBI-308（抗PD-1單克隆抗體）對非小細胞肺癌的第Ⅲ期臨床試驗。信達生物進行隨機對照、開放性、多中心的第Ⅲ期臨床試驗。該項目之研究目的為觀察和評價IBI-308對比多西他賽，用於一線含鉑化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌治患者的的安全性和有效性：主要試驗目的為患者的總生存期（Overall Survival， OS）。該項目2017年5月開始招募臨床試驗患者，Trialpredict®預計可於2018年9月至2019年1期間完成招募266位患者。
另外，伴隨診斷已經成為PD-1/PD-L1靶向治療成功的一個重要部分，上述兩個臨床試驗均會考慮PD-L1表達水平對試驗結果的影響。
第Ⅲ期臨床試驗中的藥物
藥物：PDR-001
贊助商：Novartis (Originator)
第Ⅲ期臨床試驗：黑色素瘤
同一藥物的其他臨床測試之時間線：
藥物：REGN-2810
贊助商：Regeneron (Originator)、Sanofi(Licensee)
第Ⅲ期臨床試驗：非小細胞肺癌
同一藥物的其他臨床測試之時間線：
藥物：INCSHR-1210
贊助商：Jiangsu Hengrui Medicine(Originator)、Incyte Corporation (Licensee)
第Ⅲ期臨床試驗：肝癌、非小細胞肺癌、食管癌
同一藥物的其他臨床測試之時間線：
藥物：IBI-308
贊助商：Innovent Biologics (Originator)、Eli Lilly(Licensee)
第Ⅲ期臨床試驗：非小細胞肺癌
同一藥物的其他臨床測試之時間線：
結論
從2017年1月1日至2017年7月15日，共有71宗關於抗體藥物的交易。大多數交易涉及腫瘤和協作交易結構，並以PD1/PDL1為藥物靶標，北美，主要美國，為主要的交易涵蓋區域。一般來說，2017年上半年觀察到的趨勢與2012-16年度大藥企許可交易之趨勢一致。分析藥物聯用與雙特異性抗體的最新研發進展揭示同時靶向PD-1/PD-L1與LAG3，不論是兩個抗體藥物聯用，還是雙特異性抗體，都有不錯的治療效果。
與全球趨勢不同，中國的六筆交易中，只有涉及一個靶向PD-1/PD-L1的腫瘤藥物。這表明我國藥企現正投資其他適應症之項目，例如有關阿爾茨海默病，痴呆症，代謝紊亂症，非酒精性脂肪性肝炎和溼性黃斑變性疾病之藥物研發項目。這可能與我國藥企早年已經在靶向PD-1/PD-L1信號途徑的抗癌藥物有所部署有關。分析第Ⅲ期臨床試驗之最新信息顯示，其中一半的試驗均由我國藥企贊助，可見我國藥企巳為這市場做好準備。
Dr.Annie Siu （PhD，MBA）
Informa 中華首席分析師
她曾擔任中國科學院副研究員，美國國立衛生研究院國家癌症研究所之訪問科學家，香港大學國家重點實驗室之研究助理教授。她主持和參與了多個中華人民共和國科學技術部、國家自然科學基金、地方政府、跨國藥企和中國生物技術公司委託之藥物研發項目。她曾擔任博士、碩士研究生導師、美國癌症研究協會會員，並於國際科學期刊發表三十多篇論文。她獲香港理工大學頒授一等榮譽理學學士及博士學位後，於香港大學進行博士後研究，及後更於香港科技大學商學院取得工商管理碩士。