DNA修復:維護生命健康的根本

2021-02-13 解碼醫學

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「這是很重要的工作。」得知2015年諾貝爾化學獎頒給了三位從分子層面上研究DNA修復機制的科學家——託馬斯·林達爾、保羅·莫德裡奇和阿齊茲·桑賈爾,中科院基因組研究所研究員楊運桂說,DNA修復機制是維持生命體遺傳物質DNA穩定性和健康的根本。

20世紀70年代以前,科學界一直認為DNA的雙螺旋結構極其穩定,但是林達爾對此產生了懷疑。他把DNA單獨提取出來,發現它自身並沒有那麼穩定,如果不被修復,基因組每天都會遭受成千上萬的嚴重損傷,所有的生物都將不復存在。這意味著一定有別的機制阻擋了DNA的衰敗。接下來幾十年裡,他找到了「鹼基切除修復」——細胞裡有一種蛋白質專門尋找特定的鹼基錯誤,把它從DNA鏈上切掉。楊運桂說,託馬斯的貢獻是率先觀察到了DNA的降解和損傷,在此基礎上又發現了DNA存在修復的機制。

與此同時,桑賈爾發現了核苷酸切除修復機制,該機制幫助細胞修復紫外線對DNA產生的影響。該機制有天生缺陷的人一旦暴露在陽光下就會得皮膚癌。同時該機制還能用來糾正由其他誘變因素帶來的缺陷。莫德裡奇則發現了細胞糾正DNA複製過程的錯配修復機制,它可以將DNA複製過程中的出錯頻率減少到千分之一。在錯配修復機制上有先天缺陷會導致一種遺傳性的結腸癌。

楊運桂表示,在臨床應用方面,DNA修復機制的理論很早就延伸到癌症治療中,為其提供了理論基礎支撐。他介紹,在靶向治療問世之前,腫瘤治療普遍採取放療和化療手段,其原理就是破壞細胞的DNA,使其不能有效修復,以此殺死腫瘤細胞。

2005年,楊運桂來到林達爾的實驗室從事博士後研究工作,成為林達爾的關門弟子。此後三年的工作學習中,他不僅接觸到最前沿的科學領域,也提升了在原創性科學研究中敏銳抓住新事物的能力。2008年,林達爾正式退休,楊運桂延續了他的DNA修復研究,並在把握國際前沿方向基礎上邁進一步,開始研究遺傳物質DNA釋放基因信息的中間載體RNA修飾的可逆性。

過去科學界認為RNA化學修飾是不可逆的,但楊運桂和合作夥伴發現了RNA主要的化學修飾甲基化m6A(6-甲基腺嘌呤)修飾酶,證明RNA化學修飾的可逆性,及其調控RNA加工代謝的重要功能。「RNA化學修飾研究已成為國際上很重要的前沿領域,國內有越來越多科學家開始關注和開展相關研究,個別方向已處於國際前沿。」他說。

資料顯示,過去100多年間諾貝爾化學獎曾頒發過106次,其中50次與生物化學領域有關。楊運桂認為,生命是由無機和有機化學元素構成的有機體,生物化學更是跟生命健康息息相關,因而關注度高、影響力大,獲獎也就多。

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