人類是一個喜歡記憶歷史的物種，尤其是對那些有起始時刻的歷史事件印象深刻，梅毒就是這樣一種有「歷史」的疾病，它不像其他一些疾病，一直伴隨著人類祖先進入文明社會。在15世紀的最後10年，梅毒突然出現在歷史舞臺上，幾乎在一瞬間席捲歐亞大陸，給患病之人帶來巨大的痛苦，仿佛基督降臨審判世界，給人類造成莫名的恐慌。
時人斬釘截鐵地認為1493年就是梅毒元年，是哥倫布把它連同玉米和其他美洲各種新奇的事物帶回了歐洲，這一觀點比較主流。也許有充分的證據可以證明這一假設，但是後來者也提出了反對意見，認為梅毒是舊大陸早已存在的疾病。兩派各執一詞，學界至今未有定論。
美洲起源說認為，翻閱歐亞大陸各個國家的所有古代文獻均未找到任何關於梅毒的明確記載。類似的疾病症狀雖然有所記載描述，但可能是麻疹、疥瘡或其他疾病。而16世紀以來出版的相關書籍都一致認為這是一種新的疾病，以前從未遇見過。
從考古學上來看，如果能找到感染過梅毒的人類骸骨是非常有力的證據，只是目前還未在美洲大陸之外發現哥倫布時代之前被梅毒感染的屍骨。有考古學家檢查了時間涵蓋過去6000年，遍及全埃及，數目高達3萬具古埃及人與努比亞人骸骨，都不曾發現在近代埃及之前，有過任何骨頭或牙齒遭受梅毒損害的痕跡。
在近代之前，歐亞大陸各個族群之間交流已經十分廣泛，如果感染梅毒，不可能沒有留下痕跡，但是目前尚未找到考古學上的直接證據。與此同時，在美洲大陸陸續挖掘出一些留有梅毒侵害痕跡的哥倫布時代之前的人類骸骨。以上種種，似乎足以判定梅毒源自於美洲新大陸。
而反對「哥倫布帶回說」的人也給出了他們的假設，認為在1490年代之前梅毒就已經存在於舊世界，只是形式「溫和」，直到1490年代，致病的有機體突變成致命的梅毒螺旋體，梅毒開始影響身體深層結構，才變成奪命殺手。它在世界各地其實早已普遍存在，只是由於氣候、地理環境和文化等不同，表現出了不同的症狀。
這一種假說認為，通常所說的梅毒屬於性病型梅毒，還有一種非性病型梅毒，兩者症狀相似，在不同的地區叫法不一樣，在熱帶地區稱作雅司病，在中東稱作貝傑病，在中美洲稱作品他病，在澳大利亞稱作痾金尼亞病。它們都可以稱作密螺旋體疾病，因氣候與文化各異，在不同地域以某種不同方式在人體表現出來。
該理論認為，在幾千年前的熱帶非洲地區，人類就感染上密螺旋體病，因為這裡氣候潮溼炎熱，所以病菌能在人類體表生存，表現為皮膚潰瘍，可以通過皮膚接觸傳染。隨著人類遷移到乾燥溫暖的地域，密螺旋體失去了之前潮溼炎熱的生存環境，因此逐漸躲避到宿主體內，通過共用飲用水和吃飯的器皿等在兒童之間傳播。
到了歐洲，生存條件又發生了改變，自14世紀文藝復興以來，城市文明逐漸興起，個人衛生變得較為講究，餐具經過清洗，病原體的傳播途徑被大大剝奪。病原體為了生存只能進一步深入人體，鑽進骨頭、血管、神經系統，結果疾病找到了另外的傳播方式，即成人之間的性傳播方式，性病型梅毒從此現身。
此種說法似乎比較符合達爾文的進化論思想，只是這種進化應該是一個緩慢的過程，可是在15世紀的最後10年，眾人都異口同聲表示梅毒來得太突然了，有如晴天霹靂一般，因此不大符合常理。如果是基因突變呢？這種解釋似乎更符合邏輯，不過由於年代過於久遠，無法證實其真偽。
時至今日，梅毒起源依然是一個無頭公案。梅毒在世界出現的時間點與哥倫布發現美洲新大陸的時間大致重合，這未免也太巧合了，令人高度懷疑梅毒起源於美洲。哥倫布抵達美洲新大陸給印第安人帶去了麻疹、斑疹傷寒、百日咳、白喉和天花等致命性疾病，這些疾病殺死了數千萬美洲土著，造成人類歷史上最大的種族滅絕。正所謂投桃報李，交流是雙向的，因此，梅毒很可能是美洲對歐洲人的報復。