血管生成在腫瘤發生和進展中的重要性在20世紀70年代末到80年代初的一系列研究中得到了證明。研究顯示：腫瘤的存在誘導了血管生成，腫瘤的生長受周圍血管所控制，抑制血管生成可引起腫瘤的休眠，新血管的生存促進了腫瘤的生長。這些數據最終構成了Folkman在1971年提出抗血管生成療法治療癌症的雛形。也成就了後來的抗血管生成藥物的誕生。
而到了1989年，Ferrara的小組率先觀察發現了血管內皮生長因子VEGF。
VEGF除了直接的促血管生成功能外，VEGF還通過招募具有支持血管生成並分泌VEGF的腫瘤相關巨噬細胞(TAMs) 到TME中來間接刺激血管生成。就相當於一個包工頭網羅了一幫小弟開工來修路，幫助腫瘤成長。
這麼明顯的一個幫手，醫學研究人員自然不會放過。因此，VEGF成為了抗血管生成治療癌症的一個有吸引力的靶點。通過阻斷VEGF來抑制血管生成和腫瘤生長很快得到了實驗模型和臨床數據的證實。與此同時，FDA也批准了靶向VEGF或其受體的藥物。
但隨後出現了一個很重要的問題：腫瘤患者接受VEGF治療之後很快出現了耐藥性，於是人們的精力開始落到如何克服腫瘤患者的耐藥。
2011年，Harris的團隊發現Delta樣配體4 (DLL4)-Notch信號通路通過不依賴VEGF信號的誘導血管形成，介導腫瘤抵抗VEGF治療。靶向這一信號通路治療可以增強抗VEGF治療的反應。在20世紀90年代中期發現的用免疫球蛋白靶向的血管生成素2 (ANGPT2)配體-酪氨酸激酶和EGF同源結構域2（TIE2，也稱為TEK）受體系統構成了第二代血管生成抑制劑。抑制ANGPT2減少招募刺激血管生成的TAM。這能進一步大大減少血管生成，目前靶向ANGPT2-TIE2系統的臨床試驗也正在進行中。
此外，研究人員還發現了一種稱為血管徵用的非血管生成的腫瘤生長形式，通過這種方式，腫瘤細胞可以利用已有的血管來幫助自己生長，這可能是某些腫瘤克服血管生成抑制的機制。