2020年10月30-11月1日，由四川省腫瘤學會、四川大學華西第二醫院、華西醫院、中華醫學會《國際輸血及血液學雜誌》聯合主辦的「2020骨髓瘤最新診療進展論壇（成都）」順利召開。會上，上海長徵醫院傅衛軍教授以「多發性骨髓瘤的診斷和指導治療決策的預後因素」為題進行了分享，醫脈通匯總其精華，分享如下。
傅衛軍 教授
上海長徵醫院血液科主任
全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心主任
全軍血液學專委會委員
亞洲骨髓瘤工作組成員
《中國內科年鑑》副主編，血液學專業主編
多發性骨髓瘤（MM）診斷的重點在於判斷患者是否為MM、是否需要治療、是否為特殊類型的骨髓瘤、預後如何。MM是一種克隆性漿細胞疾病，因此它的診斷需要觀察患者的漿細胞克隆屬性和骨髓瘤的相關器官損害。漿細胞單克隆屬性可以從蛋白水平或細胞及基因水平兩方面進行診斷，骨髓瘤的相關器官損害則決定患者是否需要接受後續治療。
傅衛軍教授表示，MM診斷的核心在於「一定水平的單克隆漿細胞已導致或即將導致器官損傷」。目前各項指南與共識主要通過M蛋白水平、腫瘤負荷和骨髓瘤相關器官損害三項標準判斷MM患者是否需要接受相關治療。
多發性骨髓瘤的診斷誤區
MM診斷包含多個誤區，首先對於患者的M蛋白水平，「有M蛋白就是MM，無M蛋白排除MM」和「診斷MM要求M蛋白大於30g/L」兩個觀點都是錯誤的。M蛋白的本質是從蛋白水平反映B細胞淋巴瘤/漿細胞的單克隆屬性（單克隆Ig、sFLC、HLC），這種單克隆屬性可以從細胞及分子水平得到印證。多數情況下M蛋白水平可以反映克隆的大小，但不是治療的絕對指徵。國際骨髓瘤工作組（IMWG）於2004年取消了對M蛋白的強制性要求。美國梅奧診所的統計顯示，最常見的M蛋白病為意義未明單克隆免疫球蛋白血症（MGUS），MM僅佔18%。
MM目前的診斷困境在於，中老年患者中MGUS和冒煙型骨髓瘤（SMM）很常見，貧血、蛋白尿、腎功能不全，甚至腫瘤骨轉移也較為常見。對於這部分患者需要區分症狀性MM、MGCS（MGUS合併心臟損傷）和MGUS合併其他疾病，診斷的關鍵在於明確器官損害的原因。10%-20%的MM合併輕鏈型（AL）澱粉樣變性（繼發性），其中AL澱粉樣變性的器官損害源於單克隆輕鏈，MM的器官損害源於單克隆漿細胞+輕鏈。如果患者除澱粉樣變性相關表現外無法確診MM，則患者應當診斷為原發性AL澱粉樣變性。成熟B細胞淋巴瘤，如脾邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤也可能伴M蛋白。這部分患者M蛋白水平通常較低，無相關臨床表現。
MM的診斷在漿細胞水平方面也存在一定誤區，骨髓克隆性漿細胞（BMMPCs）比例並不一定決定患者是否為MM。傅衛軍教授表示，診斷時需要注意漿細胞的量與「CRAB症狀」（「螃蟹」症狀）的一致性。漿細胞單克隆屬性可以通過異常免疫表型確定，漿細胞比例可以通過塗片或活檢獲得。對於BMMPCs
美國相關統計顯示，19%的原發性AL澱粉樣變性患者的BMMPCs≥20%，而在中國絕大多數原發性AL澱粉樣變性患者的BMMPCs
不分泌型或寡分泌型MM需要滿足MM的診斷標準，同時不分泌或寡分泌。不分泌型MM患者需要血尿M蛋白陰性，sFLC-R正常；寡分泌型MM患者需要血尿M蛋白、sFLC均為「不可測量」。部分漿細胞瘤在診斷上和MM相似，局灶性骨髓瘤活檢可證實多發漿細胞瘤（骨、軟組織），但BMMPCs
多發性骨髓瘤的危險分層
MM的表觀遺傳學、骨髓微環境、患者的合併症、併發症、是否接受規範性治療都是預後的影響因素。R-ISS分期在臨床上能夠有效地對MM患者進行危險分層，但是傅衛軍教授表示，R-ISS分期的一大缺陷在於II期患者比例過高，這部分患者還需要更加詳細地進行分層。MM的分層治療存在「短板效應」，FISH分層、GA分層、療效分層和經濟分層中的「最短板」決定了患者的預後。
目前高危MM患者的治療選擇在不斷增加，無論是多藥聯合方案還是造血幹細胞移植均是可行的治療方案。傅衛軍教授表示，目前高危MM治療的疑問在於標危患者是否有必要進行自體造血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植後是否需要對患者進行幹預、CAR-T療法在MM中的治療地位如何。
多發性骨髓瘤的併發症
伴腎損傷的MM患者的總體生存時間較短。MM伴腎功能損傷患者的腎臟病理中約73%的患者伴M蛋白相關腎損害，25%的患者伴非M蛋白相關腎損害，2%的患者無病理學異常。伴腎損傷的MM患者需要早診斷，早治療。治療的關鍵在於通過抑制輕鏈產生、去除已產生的輕鏈、減少輕鏈沉積以快速降低輕鏈水平。治療中需要選擇起效快、有效率高、無腎毒、不經腎代謝或排洩的藥物。
髓外疾病（EMD）也是MM治療中需要關注的問題，EMD處理難度較大，對於MM伴EMD患者需要使用強度較高的治療方案，目前對MM伴EMD主要採用新藥誘導治療聯合雙次自體移植的方案，提升治療的有效性。CAR-T療法對於MM伴EMD的有效性也值得關注。
近年來，MM伴中樞神經系統（CNS）侵潤的患者數量也逐漸增多。一項回顧性研究顯示MM伴CNS侵潤的預後較差，中位總生存期（OS）不超過6個月，相關療法對於MM伴CNS侵潤的療效均不佳。MM伴CNS侵潤的治療原則在於需要選擇能夠透過血腦屏障的藥物，包括蛋白酶體抑制劑（Marizomib）和免疫調節劑（來那度胺、泊馬度胺）。目前MM伴CNS的主要治療方案是在免疫調節劑的基礎上聯合中樞放療或鞘內注射。此外，CD38單克隆抗體治療、CAR-T等免疫治療也是一種治療選擇。
髓外MM（EMM）和繼發性漿細胞白血病（SPCL）的治療原則是儘可能使用多種新藥。如果患者早期療效不佳，可以改用淋巴瘤的治療方案或接受異基因造血幹細胞移植。
傅衛軍教授最後總結道：BMMPCs是MM診斷的基礎，需要注重查找與BMMPCs及M蛋白相關的「CRAB」表現。避免因為M蛋白水平漏診孤立性、多發性漿細胞瘤、澱粉樣變性和其他成熟B細胞淋巴瘤。既要避免過度診斷治療（如MGUS，SMM），也要避免漏診MGCS，把握治療時機。對於MM患者的預後需要考慮決定預後的「短板效應」。