默沙東（Merck & Co）與合作夥伴衛材（Eisai）近日聯合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已針對雙方各自的申請發布了一份完整回應函（CRL），該CRL涉及：將抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）與口服多受體酪氨酸激酶抑制劑Lenvima（樂衛瑪，通用名：lenvatinib，侖伐替尼）聯合用藥，一線治療不可切除性肝細胞癌（HCC）患者。
雙方的申請基於單臂開放標籤Ib期KEYNOTE-524/Study 116試驗的數據。數據顯示，在先前未接受過系統治療的不可切除性HCC患者中，Keytruda+Lenvima治療顯示出有臨床意義的療效：總緩解率（ORR）為36%、中位緩解持續時間（DOR）為12.6個月。這些數據已於今年5月在2020年ASCO年會上公布，並支持FDA於2019年7月授予的突破性藥物資格（BTD）。
然而，在默沙東和衛材申請的處方藥用戶收費法（PDUFA）生效日期之前，另一種聯合療法（羅氏的抗PD-L1療法Tecentriq與Avastin組合療法）基於一項隨機對照試驗獲得批准，該試驗證明了總生存期（OS）益處。
因此，FDA在CRL指出，默沙東和衛材的申請並沒有提供證據：證明Keytruda+Lenvima聯合治療在先前未接受過系統療法控制晚期疾病的不可切除性或轉移性HCC治療方面與目前可用的療法（Tecentriq+Avastin）顯示出有意義的優勢。
由於基於KEYNOTE-524/Study-116研究的申請不再符合加速批准的標準，2家公司計劃與FDA合作，採取適當的下一步措施，包括開展一項對照良好的臨床試驗，以證明聯合用藥的療效和臨床益處。目前，一項評估Keytruda+Lenvima組合療法一線治療晚期HCC的III期試驗LEAP-002正在進行中，並已完成患者入組。
需要指出的是，此次CRL不影響Keytruda和Lenvima當前已批准的適應症。默沙東和衛材正在18項臨床試驗中繼續對Keytruda+Lenvima聯合治療13種不同類型腫瘤進行評估，包括LEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床項目。
KEYNOTE-524/Study 116試驗設計和數據：
KEYNOTE-524/Study 116（NCT03006926）是一項開放標籤、單臂Ib期試驗，在100例先前沒有接受過系統治療的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者中開展，評估了Keytruda+Lenvima聯合用藥的療效和安全性。研究中，患者接受每3周一次靜脈輸注200mg劑量Keytruda，同時每日一次口服Lenvima 8mg或12mg（根據基線體重：＜60公斤，≥60公斤）。主要終點是獨立影像學檢查（IIR）根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）和RECIST v1.1評估的總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），次要終點包括無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP）、總生存期（OS）。
在數據截止（2019年10月31日）和中位隨訪10.6個月（95%CI:9.2-11.5）時，37例患者仍在研究中（Keytruda+Lenvima：n=34；Lenvima：n=3），Keytruda+Lenvima聯合治療的中位持續時間為7.9個月（範圍：0.2-31.1）。
主要終點的最終分析顯示：IIR根據mRECIST標準評估確定，Keytruda+Lenvima聯合治療的ORR為36%（n=36；95%CI:26.6-46.2）、完全緩解率（CR）為1%（n=1）、部分緩解率（PR）為35%（n=35）、中位DOR為12.6個月（95%CI:6.9-不可評估[NE]）。IIR根據RECIST v1.1標準評估確定，Keytruda+Lenvima聯合治療的ORR為46%（n=46；95%CI:36.0-56.3）、完全緩解率（CR）為11%（n=11）、部分緩解率（PR）為35%（n=35）、中位DOR為8.6個月（95%CI:6.9-不可評估[NE]）。治療相關不良事件（TRAE）導致6%的患者停用Keytruda+Lenvima、10%的患者停用Keytruda、14%的患者停用Lenvima。
原文出處：Merck and Eisai Receive Complete Response Letter for KEYTRUDA (pembrolizumab) plus LENVIMA (lenvatinib) Combination as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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