以下文章來源於idiabetes ，作者鄒大進
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2020年雖已過去，但這一年註定是不平凡的一年，也是充滿挑戰和收穫的一年。在這一年中，糖尿病領域有哪些熱點事件和話題？糖尿病治療與管理的前沿領域，取得了不少成果。上海市第十人民醫院內分泌科也關注了2020年糖尿病領域的十大突破。
1.病因：肥胖是中國2型糖尿病主因
2020年，國際糖尿病聯盟最新數據表明，中國糖尿病患者人數達1.164億，已成為國民的巨大負擔。但近年來，糖尿病持續攀升的根本原因卻一直沒有定論。
過去40年，中國人的飲食生活逐步邁向「高熱量、高飲食」「久坐少動」，肥胖率也逐年上升。同時，肥胖與2型糖尿病患病率呈明顯的平行上升趨勢，這兩者是否有所關聯？
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院發表在《柳葉刀》子刊的新研究揭示了中國糖尿病持續攀升的原因。研究發現，相比β細胞功能障礙，肥胖影響的胰島素抵抗是中國糖尿病更重要的危險因素。其在中國人β細胞功能障礙較普遍的基礎上，往往得不到有效代償，從而導致中國糖尿病患病率持續攀升。
2.監測：血糖智能監測裝備
糖尿病併發症會隨著血糖的起起落落而明顯增加。作為每個糖友都要做的事情，準確監測血糖尤為重要，人工智慧可以大顯身手。
1型糖尿病患者血糖波動大，要進行72小時的動態血糖監測，以判斷血糖高峰、波谷較為集中的時段，進行精準用藥，但這種監測只能在醫院進行。美國食品和藥品管理局（FDA）曾批准一項連續葡萄糖監測系統，可通過植入式螢光傳感器，為糖尿病患者提供實時葡萄糖監測。未來，可能會有更多先進植入式設備幫助患者在家中解決血糖監測問題。通過監測24小時動態血糖在4.4~10mmol為目標正常範圍，血糖在目標正常範圍內的時間（TIME IN RANGE.TIR)是更準確的併發症預測指標。TIR＞70%以上的時間越多，併發症就越少
3.治療：人工智慧連接血糖監測和胰島素泵
儘管血糖監測設備有著長足的進展，但對於不少患者來說，血糖控制並未達到理想水平。以往接受胰島素泵療法時，患者要佩戴兩臺儀器：血糖檢測儀、胰島素泵，需通過血糖檢測結果調整胰島素泵輸注量。近幾年，研究人員將兩者合二為一，並與人工智慧相連接，可實時監測動態血糖值，自動調整胰島素泵的輸注量，以保證患者的血糖更加平穩。目前，新型胰島素泵目前已在國外上市，國內還未引進，但相信在不遠的將來我國也會有這種胰島素泵。未來這些技術或許可以幫助患者更加嚴格地遵循醫囑，完成糖尿病管理計劃。
4.飲食：生酮飲食還是低碳飲食
糖友的飲食管理至關重要，因此，如何吃得好、吃得對，也是研究人員一直探索的課題。
糖尿病飲食治療中，當碳水化合物佔總熱量的比例僅為10%~15%，就是生酮飲食。碳水化合物攝入量少，胰島就不再分泌或分泌很少的胰島素，得以「休息」；同時，胰島素對脂肪分解的抑制作用解除，人體可動用脂肪供能。脂肪分解後，會形成微量酮體，進而被大腦、心臟利用。雖然有多項研究證明，生酮飲食可有效逆轉2型糖尿病，但尚缺乏長期的數據支持。
接受生酮飲食的患者必須具備3個條件：1.年輕、胰島功能及心腎功能良好；2.肥胖；3.食慾強。滿足以上條件的患者在接受生酮飲食後，胰島負擔減少，殘存脂肪被大量分解，有助於血糖正常化。但這並不意味著，生酮飲食可以長期持續，其一般可分為3個階段。第一階段是治療期，約1.5個月。患者禁食碳水化合物以及水果，只攝入肉類、少量蔬菜，讓肌體消耗脂肪供能。第二階段是過渡期，碳水化合物佔比30%左右，約2~3個月。患者的體重會持續下降，胰島功能繼續好轉。第三階段是恢復期，碳水化合物佔比可達到40%，需額外補充膳食纖維、維生素。同時，患者要密切監測酮體的量，一旦掌握不好量，形成酮症酸中毒，對機體有極大危害。因此，生酮飲食最好在專業醫師指導下進行，必須有規範化的治療、規範化的監測、規範化的問題處理。
由於碳水化合物攝入過多是引起血糖波動的重要原因，因此在以往推薦的糖尿病患者飲食標準中，碳水化合物應佔總熱量的比例為50%~60%。但多項大型研究表明，碳水化合物佔比在40%~50%時，不僅利於血糖管理，還有助於控制體重，因此在2021年新版ADA《診療標準》中，碳水化合物佔比降至40%~50%。患者可採用地中海飲食的模式，即低碳水、豐富蔬菜、低糖水果、優質蛋白和脂肪，可用堅果類食物替代部分碳水化合物。
5.新藥：超乎預期的療效
（1）SGLT2抑制劑：約30%的2型糖尿病患者有發生心衰的風險，屬於高危人群，主要原因是肥胖、能量過剩，以及水鈉儲留，引起心臟負荷過重。此外，患者血糖高，體內鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2的表達增加會促使腎臟重吸收葡萄糖，但同時也會吸收等量的鈉離子，造成鈉鹽濃度高，大量血液「充斥」腎小球，加重腎臟的負擔，造成腎衰。
今年，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批准了SGLT2抑制劑作為糖尿病合併心衰和慢性腎病的治療藥物。SGLT2抑制劑可通過阻斷鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2的表達，不僅幫助患者排糖，還能有效降低心衰、腎衰，將成為糖尿病併發症的重要治療手段。
（2）GLP-1和GIP雙重受體激動劑：Tirzepatide是一種每周注射一次的GIP和GLP-1受體雙重激動劑，在基線A1C水平為7.9%，基線體重為85.9公斤，糖尿病病程平均4.7年，54.2%為新診斷患者。15mg的該藥可降A1C2.07%，減重9.5KG（11%），使一半患者的A1C低於5.7%。這是降糖減重的王牌新藥。
（3）GLP-1受體激動劑減肥新星：超過4500例單純肥胖患者，每周接受一次2.4mg司美格魯肽，治療68周，可以使體重下降15-18%。最常見的副作用是胃腸道反應，這些反應是短暫的，均為輕到中度。司美格魯肽減少飢餓感、增加飽腹感，成為減肥新星。減肥的同時可以降糖，降低心血管事件。
（4）葡萄糖激酶激動劑（GKA）：Dorzagliatin能改善β細胞早相分泌和胰島素抵抗，有望有效且持續改善T2DM患者的血糖水平。未來，Dorzagliatin與其他降糖藥物聯合應用在不同T2DM患者中的研究結果，將拓寬GKA在T2DM治療領域的應用，為更多患者提供個性化的精準治療方案。
（5）非TZD胰島素增敏劑：西格列他鈉作為 PPAR 全激動劑，改善了胰島素的敏感性，同時在臨床上也發現，由於西格列他鈉增加了胰島素的敏感性，使胰島 β 細胞的負荷減少，從而保護了胰島 β 細胞的功能。在降糖的同時，西格列他鈉還可以有效降低患者的甘油三酯水平，並可能通過血管壁上的膽固醇倒吸，攜帶到肝臟中進行代謝，降低導致冠狀動脈粥樣硬化的膽固醇濃度
6.口服：代替注射的口服GLP-1受體激動劑
約60%的2型糖尿病患者，腸道L細胞分泌的GLP-1（胰高血糖素樣肽）會減少，導致抑制食慾的功能下降，患者容易越吃越胖。在這種情況下，一周注射一次司美格魯肽能幫助改善血糖、減輕體重，還能減少心血管事件發生。近期，FDA批准了司美格魯肽的口服劑型，司美格魯肽是GLP-1類似物，口服更加符合它由腸道L細胞分泌的生理機制。而且口服索馬魯肽與注射可達到同等降糖效果，對有針頭注射恐懼症的人來說更是一個好息。
7.減重：可逆轉2型糖尿病
英國格拉斯哥大學的研究者發現，在糖尿病早期，通過3~5個月的低熱量飲食，患者平均減重10公斤，約46%達到糖尿病緩解標準，74%不再需服藥；減重15KG以上，緩解率為86%。研究人員證實，減重可逆轉胰島β細胞的脂肪沉積，恢復β細胞的正常功能。糖尿病緩解臨床試驗（DIRECT）後續研究，幹預緩解組，胰島體積增加9.4cm3，胰腺內脂肪沉積減少1.02%，幹預未達緩解組胰島體積僅增加6.4cm3,胰腺內脂僅減少0.51%。這些都是減肥逆轉2型糖尿病的病理生理基礎。
病程不長、胰島功能較好的糖尿病可能是由肥胖驅動的。這個研究為今後的臨床治療提供了新思路，即治療可分為兩部分，對於胰島功能差的患者，通過現有手段進行治療；對於胰島功能較好的肥胖患者，臨床上不必只強調降血糖，可以減重為首要目標，體重指數超過28的患者，減重15kg是第一目標。
8. 少年：胃旁路手術可緩解病情
美國科羅拉多大學研究人員發表在《新英格蘭醫學雜誌》的研究表明，86%的肥胖青少年在做完膽總管-空腸胃旁路手術後，2型糖尿病得到緩解。
胃旁路手術空置了約90%的胃及十二指腸，改變了食物在胃腸道中的通行狀態，消化吸收均被影響；人體不需分泌大量的胰島素，大幅減輕了胰島負擔，從而保護胰島。但這與減重的性質不同，一般在手術完成後、體重未下降前，患者的2型糖尿病便得到了緩解，甚至完全停藥。但是，目前胃旁路手術緩解2型糖尿病的機制還不清楚，如果弄清楚該機制，也是未來糖尿病治療的一項大突破。
然而，胃旁路手術也有缺點，患者可能會面臨維生素、鐵蛋白缺乏等問題，需要進行必要補充。此外，手術並不是一勞永逸，如果患者日後不注意生活方式，比如暴飲暴食、不運動，也會有復發風險。
9. 首選：胰島素治療2型糖尿病要慎重。
美國喬治·華盛頓大學的研究者發表在《糖尿病》和《糖尿病護理》雜誌上的兩項研究成果顯示，如果新近被診斷為2型糖尿病的成年患者接受胰島素治療，β細胞功能可得到一定改善。這是疾病未繼續發展的跡象。然而，停藥後，效果消失。
高血糖對胰島細胞有毒害作用。臨床上，胰島素治療可降血糖，減輕對胰島的毒性，防止β細胞繼續衰減。但胰島素治療有兩個缺點：一是體重增加，二是低血糖風險。國際指南中，胰島素治療的推薦次序在逐漸退後下降，更推薦注射司美格魯肽。國際上，大約20%的2型糖尿病患者會接受胰島素治療，但我國卻達到45%。其實，只有空腹C肽水平低於1ng/ml、胰島功能不佳的患者才需要胰島素治療。
2020年11月26號，《新英格蘭醫學雜誌》發表一項關於每周注射一次胰島素（icodec）治療2型糖尿病患者的2期臨床研究結果。結果表明每周注射一次icodec具有與每日注射一次甘精胰島素相似的降糖效果，這有望成為控制血糖的又一利器。icodec半衰期約為196小時（約8天）是基於目前已經上市的德谷胰島素開發。
10.驚喜：少年糖友有了新治療
美國耶魯大學研究者發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的成果顯示，10~17歲患者注射利拉魯肽後，表現出更好的血糖控制能力。FDA今年批准了近20年來首款兒童2型糖尿病的非胰島素類藥物——利拉魯肽。
FDA批准「利拉魯肽」用於兒童青少年是一項非常重要的進展。過去，兒童青少年2型糖尿病治療中，只能使用「二甲雙胍+胰島素」，導致患者的肥胖率增加、有低血糖風險、無法有效緩解病程。而利拉魯肽控血糖、減重效果好，幫助減少心血管事件發生；最重要的是，它不影響青少年兒童的生長發育，還有助改善預後。
鄒大進
上海市甲狀腺疾病研究中心
上海市第十人民醫院甲狀腺疾病診治中心主任
主任醫師、教授、博士生導師
主要擅長：各種疑難甲狀腺疾病的精準治療，對難治性甲亢、難治性突眼、甲狀腺炎及良惡性甲狀腺結節的鑑別有很深造詣。
現兼任中華醫學會糖尿病學分會副主任委員，中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長兼肥胖與腸道激素專業委員會主任委員，上海市醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長，上海市醫學會糖尿病學會前任主任委員。
門診時間：周一全天（特需）
作者：鄒大進
原標題：《【醫學前沿】關注2020年糖尿病領域的十大突破》
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