ASCO-GU丨盛錫楠教授點評:HIF-2α抑制劑MK-6482用於晚期腎透明...

2020-12-23 騰訊網

編者按

抗血管生成藥物在晚期腎癌治療中也發揮了作用，為晚期患者治療帶來了更多選擇。日前，美國臨床腫瘤學會-泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU）於在美國舊金山召開，會上多項免疫聯合治療相關研究入選大會報告，腫瘤瞭望特邀北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授對「Phase I/II study of the oral HIF-2a inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC).」（摘要號611）進行點評，供大家學習。

研究簡介：

MK-6482是首個小分子HIF-2α抑制劑，2020 ASCO-GU會議報告了MK-6482應用於晚期實體腫瘤治療的首項I/II期研究（NCT02974738）中腎癌隊列的擴展研究結果，該研究納入了既往至少接受過一線系統藥物治療的晚期透明細胞性腎細胞癌患者，接受MK-6482口服治療，劑量為120mg Qd。主要研究終點為：藥物安全性。關鍵的次要研究終點為：客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和無進展生存期（PFS）。

結果顯示共入組了55例患者，這些患者中既往接受藥物治療線數的中位值為3，其中67%的患者接受了PD-1單抗免疫治療以及抗血管靶向藥物治療。至報告時：研究的中位隨訪時間為13個月，觀察到的所有分級以及全因素的常見不良反應為：貧血（75%）、疲勞（67%）、呼吸困難（47%）、噁心（33%）和咳嗽（31%）。其中，貧血（26%）和低氧血症（15%）是最常見的3級不良反應，全組未見4/5級藥物相關不良反應。

療效方面：客觀緩解率（ORR）為24%，其中經過確認的部分緩解（PR）患者為13例；31例患者（56%）評效為疾病穩定（SD），全組的疾病控制率（CR+PR+SD）為80%。52例具有基線和治療評估資料的患者中有35例（67%）觀察到腫瘤縮小。根據IMDC風險分層，5例低危患者中有2例達到PR（ORR為40%），40例中危患者中有10例達到PR（ORR為25%），10例高危患者中有1例達到PR （ORR為10%）；疾病控制率分別為100%、80%、70%。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為11月；12個月的無進展生存率為49%。IMDC分期低危、中危和高危患者的中位無進展生存期分別為16.5、11.0和6.9個月。全組未達到中位緩解持續時間（DOR），6個月的療效緩解率預估為81%。16例（29%）患者的治療時間已經超過12個月。

圖1. 按IMDC風險分層：從基線到目標的最大變化

研究點評

透明細胞腎細胞癌是腎細胞癌中最常見病理類型，約佔所有腎細胞癌的80%以上，遺傳學研究證實，90%以上透明細胞腎細胞癌存在VHL基因缺失。而VHL基因功能缺失導致缺氧誘導因子（HIF）降解受阻，導致大量缺氧誘導因子堆積，從而導致大量促新生血管因子（VEGF、PDGF、TGF等）的釋放，從而促進腫瘤的生殖。這些年來抗VEGF的受體酪氨酸激酶抑制劑的出現，晚期腎癌的靶向治療取得了突破。但這些藥物主要是針對下遊促新生血管生成的因子，而HIF是其上遊因素，通過阻斷HIF通路，可能達到更好的治療效果。HIF是一類介導細胞適應低氧狀況必需的轉錄激活因子,由α亞基和β亞基組成。研究已經證實, HIF-2α是調節腎癌新生血管生成的關鍵因子，在腎細胞癌（RCC）發展過程中起到驅動角色的關鍵轉錄因子。MK-6482是首個小分子HIF-2α抑制劑，既往動物研究已經發現該藥能夠抑制腎透明細胞生長使得腫瘤體積縮小。

該研究首次報告了初步用於晚期腎癌的I/II期臨床研究結果。結果顯示在多線治療失敗（既往治療線數中位為3）的晚期腎透明細胞癌患者中，客觀有效率達到了24%，中位PFS時間達到11個月，應該來說已經顯示出較好的療效。基於該臨床研究結果，目前正在開展其與依維莫司對照用於晚期腎癌的3期臨床研究，選擇的人群為既往免疫治療與抗血管靶向治療失敗的晚期腎透明細胞，而這部分人群也是目前臨床較為棘手的人群，晚期腎癌的治療主要有免疫檢查點抑制劑以及抗血管靶向藥物，但接受過這兩類藥物後，尚無較好的三線治療推薦，既往僅僅少量臨床研究涉及，如2014年報導的GOLDE研究結果顯示抗血管靶向藥物索拉非尼三線治療的中位PFS時間僅為3.6個月，對照這次會議報導的結果來說，已經相當不錯了，這為這部分人群提供了新的選擇。

而從MK-6482的作用機制來講，相比較於目前的抗血管靶向藥物，無論受體酪氨激素激酶抑制劑，還是血管內皮生長因子的單克隆抗體，主要是針對下遊促新生血管生成的因子，而HIF抑制劑阻斷上遊通路，可能達到更好的治療效果。因此治療前移應該也是考慮的臨床開發策略，這些抗血管靶向藥物所能取得的效果，HIF抑制劑同樣有可能獲得成果，因此我們希望看到更多相應的臨床研究進行晚期腎癌的探索。

專家簡介

主任醫師，副教授，碩士研究生導師

北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科副主任

中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

中國抗癌協會青年理事會常務理事

中華醫學會泌尿外科分會青委會腫瘤學組副組長

中國臨床腫瘤學會(CSCO)腎癌專家委員會秘書

中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌專家委員會常委

中國臨床腫瘤學會(CSCO)臨床研究專家委員會委員

北京抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會青委會主任委員

北京醫學會罕見病分會泌尿學組副組長

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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