鄭成功是民族英雄，他驅逐荷蘭殖民者，收復臺灣功蓋千秋。可是他正要大展宏圖之時，卻在收復臺灣三個月後突然病逝，年僅39歲，留下了無盡的遺憾。
鄭成功身經百戰，性格勇猛剛烈，一舉攻克臺灣，意氣風發，氣吞萬裡如虎。而他又正值盛年，突然病逝著實讓人覺得蹊蹺，因此歷史上對他去世的原因也有各種說法。有的認為他是暴病而亡，也有的認為他死於謀害，還有人認為他瘋了，死於癲狂，總之他的死因成了一個迷。
說鄭成功暴病而亡的理由很充分，因為他在收復臺灣的戰役中歷盡艱辛，戰役勝利結束時已是心力憔悴。然而還未來得及休養生息，他又接連收到兇訊，身心因此遭受重創。而他又是個非常暴躁剛猛的人，所謂「剛則易折」，身體一下子就崩塌了。
鄭成功收復臺灣並不是我們一般所了解的那樣勢如破竹，輕易成功的。而是極其兇險曲折，幾度瀕臨絕境。最後是在蒼天保佑下，依靠幸運之神的眷顧才獲得了勝利。
鄭成功起兵前對臺灣的了解並不很充分，以為臺灣有良田萬頃，上了島便可以輕易獲得補充。
1661年4月21日，鄭成功船隊從金門料羅灣出發，由投奔過來的荷蘭買辦何廷斌充當嚮導，於22日抵達澎湖。由於相信何廷斌所說：「數日到臺灣，糧米不竭」，所以大軍只攜帶了幾天口糧。
船隊25日到達澎湖時遇風暴受阻，很快就面臨了缺糧危機。30日晚，鄭成功力排眾議，下令頂著風浪連夜冒險出發，爭取儘快登陸，船隊於凌晨抵達鹿耳門外。
要登陸臺灣必須讓船隊進入大員灣，而荷蘭人在此修建了堅固的熱蘭遮城堡，用炮火封鎖了主航道。所以鄭成功船隊只能從荷蘭炮火射程外的鹿耳門水道進入。可是鹿耳門水道很淺，大船無法通過，如果船隊不能進入大員灣，那麼在風暴肆虐的外海可能全軍覆沒，當年元朝水師就是因為沒有進入海灣而被神風吹滅的。神奇的是，鄭成功船隊到達鹿耳門外時，風暴停了，而且恰遇大潮，水位高漲，船隊趁機進入海灣，當荷蘭人發現時，大員灣裡已是千帆飄揚。
號稱「海上馬車夫」的荷蘭擁有當時世界上最強大的艦隊，於是立即派出三艘主力艦前去驅趕鄭成功船隊。
鄭成功父親鄭芝龍創立的鄭氏集團以海盜起家，鄭氏船隊縱橫東亞，壟斷了那裡的海上貿易，其海軍也十分強悍。最終荷蘭艦隊在與鄭氏船隊的交鋒中，猛虎不敵群狼，被殲滅了。可是有一艘名叫「瑪麗亞」號的荷蘭軍艦逃脫，當時鄭軍中有人擔心這艘軍艦會去巴達維亞的荷蘭東印度公司搬救兵。然而海戰經驗豐富的鄭成功認為當時盛行西南季風，「瑪利亞號」不可能逆風到達巴達維亞，他們可以放心攻臺。
登陸後，鄭軍通過幾次大規模野戰消滅了裝備著先進火槍的荷蘭主力，被俘的幾百名黑人奴隸帶著火槍加入了鄭軍，荷蘭總督葵一帶領殘部退守熱蘭遮城。
鄭成功本想一鼓作氣拿下熱蘭遮城，可這是一座用歐洲最新工程科技壘築的文藝復興稜堡，而且城堡中的荷蘭火炮擁有絕對優勢。鄭軍沒有攻打文藝復興稜堡的經驗，結果在攻城時遭遇重創，損失了大量火炮和一千多名優秀炮手，而此時糧食已經告罄。鄭成功無奈之下，只能在圍城的同時將帶來的兩萬多人分散到各處屯墾，等收穫糧食後再來攻城。
可是鄭軍在屯墾時與高山族首領「大肚王」統治的原住民發生衝突，被熟悉地形的彪悍原住民數次打敗，損失了大量人員；軍中斷糧之時又有許多士兵因水土不服而患病，可謂雪上加霜；而最糟糕的是荷蘭的援軍到了。
荷蘭當時的航海技術已經超出了中國人的想像，他們的船上有一套複雜的風帆纜索，在經驗豐富的水手操作下，可以逆風航行。「瑪麗亞」號就是在船長操作下，逆西南季風而行，到了巴達維亞。荷蘭東印度公司聞訊後，就派出十二艘主力艦前去救援。
當荷蘭艦隊出現時，鄭成功大吃一驚，因為這完全出乎他的意料。此時鄭軍分散屯墾，駐守海灣的只有幾百人，而且士卒飢餓羸弱，戰鬥力低下。正在絕望之時，海上颳起了颱風，荷蘭艦隊被迫退入澎湖避風。鄭成功趁機調集軍隊增援，三周後颱風消退，荷蘭艦隊再次來到時，鄭軍已嚴陣以待。
荷蘭艦隊的舷側裝備了大量火炮，當它們全部展開時，火力極其兇猛。可是颱風帶來的大量泥沙使海灣入口水深變淺，荷蘭艦隊無法展開隊形，只能排成縱列，僅第一艘艦可以發揚火力。結果在海戰中鄭軍佔據了火力優勢，荷蘭艦隊遭到重創，旗艦也被擊沉，上蒼又一次保佑了鄭成功。荷蘭援軍的失敗使熱蘭遮城中的葵一徹底絕望了，不得不出城投降。
鄭成功經過驚心動魄的鏖戰擊敗荷蘭人後，已是身心俱疲，可是壞消息又接二連三的傳來了。
1661年10月，清廷見招降鄭成功已無可能，絕望之下便把囚禁中的鄭成功父親鄭芝龍和鄭成功弟弟、侄兒全家十一口滿門抄斬。鄭成功聽聞訊後悲痛欲絕，他「頓足擗踴，望北慟哭：『若聽兒言，何至殺身!』」
不久鄭成功又聞噩耗，叛將黃梧挖了鄭氏祖墳，暴塚毀屍。鄭成功更是捶胸頓足，勢如瘋虎。他咬牙切齒地咒罵道：「生者有怨，死者何仇?倘一日治兵而西，吾不寸磔汝屍，枉作人間大丈夫!」
1662年4月，南明兵部官員林英化妝成和尚，從雲南逃到臺灣見鄭成功，告訴他永曆帝逃到緬甸被吳三桂抓住殺害了。」鄭成功聽罷，更是痛哭不已，這也意味著他的復國事業前景愈發暗淡了。
血戰之餘已經心力交瘁的鄭成功在這一系列不幸事件的打擊下，精神已經瀕臨崩潰了，可是更大的打擊又接踵而至。
留守廈門的世子鄭經向父親報告，說自己和侍妾生了個兒子。鄭成功得到到這個消息，十分高興，孫子的降生為處於萬分痛苦之中的他帶來了幾份難得的慰籍，他覺得這是上天賜予的禮物。於是鄭成功賞賜了身在廈門的妻兒和新生的孫兒及其生母陳氏，在臺將士和金夏守將也都有賞賜，全軍上下沉浸在一片喜慶氣氛中。
然而，鄭成功接到了親家、南明兵部尚書唐顯悅的來信，信中指責道：「三父八母，乳母亦居其一。令郎狎而生子，不聞飭責，反加齎賞，此治家不正，安能治國乎?」
原來新生兒並非鄭經小妾所生，而是鄭經與其幼弟乳母通姦所生。唐顯悅女兒嫁到鄭家後，備受丈夫和婆母冷落，唐顯悅心中很是不快。這次女婿通姦得子，沒受責罰，還大行賞賜，他就更加憤怒了，所以才出言指責。
鄭成功看信後，頓時胸氣鬱結。鄭成功雖然出生在日本，但回國後就投在大儒錢謙益門下接受正統儒家思想教育，深受忠孝節義、天理人倫理念的浸染。可悲的是後來錢謙益自己卻沒能守住臣節，被他的外甥金聖歎譏笑為「一個文官小花臉，三朝元老大奸臣」，可是鄭成功卻把儒家倫理作為終生行為準則，並以此嚴格治軍和治家。黃顯悅的指責令他羞憤難當，乳母屬「三父八母」之一，與鄭經在輩分上屬於母子，他無法容忍這種亂倫醜行，立刻差人持令箭與堂兄鄭泰同到廈門斬殺鄭經與其所生嬰兒、乳母陳氏，並以治家不嚴罪斬其正妻董酉姑。
金廈留守官員接到命令，得知竟要誅殺主母和世子，大驚失色。他們一致認為這是亂命，因此拒不從命。為了解決問題，鄭泰提議將乳母和新生兒處死，然後百眾人聯名為董夫人與鄭經求情，希望鄭成功息怒並收回成命。
不料鄭泰的做法反而火上澆油，鄭成功一向為人剛硬，執法嚴厲。在他治下，男女通姦依法都要處死。金廈諸將消極抗命，進一步激怒了他。鄭成功嚴令必須行刑，還解下佩劍交給使者去金夏監督執行。
金廈諸將眼見鄭成功如此決絕，不禁驚駭萬分。而此時臺灣又傳來流言，說如果留守諸將再次拒命不遵，將全部處斬。鄭成功向來軍法森嚴，令出必行，他的親叔父鄭芝莞就因怯戰，被鄭成功以失機論罪問斬。所以眾將相信流言是真的，驚懼之下，他們把鄭成功的使者拘禁起來，推舉鄭泰以族兄名義另樹旗幟。他們致信鄭成功，表示今後仍願為臺灣提供糧餉，但不再接受調遣。
鄭成功得報後，憤恨欲狂，就此患病。然而眾叛親離的他憤怒之餘仍希望金夏方面能服從命令。1662年五月初一，他帶病登上將臺，眺望澎湖方向是否有船隻歸來，卻連續八天杳無音信，他終於支持不住了，狂呼：「忠孝兩虧，有何面目見先帝於地下也!」 然後用兩手抓面，咬盡手指而逝。
鄭成功在經歷艱苦漫長的收復臺灣戰役後，健康已經受到極大消耗，未等平復，又連遭不幸事件重擊，這是任誰也無法承受的，他因此得疾也在情理之中。李騰嶽在《鄭成功死因考》中認為鄭成功性情至剛，暴躁易怒，不善自我排遣，因此一下子病倒了。《臺灣通志》也認為鄭成功是死於感冒風寒，也有人說鄭成功死於肺結核病，還有觀點說是惡性瘧疾、流感，等等。
但是鄭成功去世前一段時間怪異的表現和鄭氏集團內部波詭雲譎的形勢，使有些人覺得他不是正常死亡而是被謀殺的。
立主康熙收復臺灣的大臣李光地，與鄭成功所處時代很近，並且非常了解鄭氏集團在臺灣的活動。這位「榕村老人」在其所著的《榕村語錄續集》中談到：「馬信薦一醫生以為中暑，投以涼劑，是晚而殂。」馬信是鄭成功的部將，是從清軍投降過來的，鄭成功服了他所推薦醫生的藥當晚就死了，這事本就令人生疑。而且《榕村語錄續集》還說馬信在鄭成功死後第二天也死了，江日升《臺灣外紀》中也說其死期距鄭成功去世僅僅5天。因此馬信很可能參與了謀害鄭成功的活動後被人滅口了。
鄭成功堅決抗清的態度和以嚴刑峻法管理家族的做法，使他面臨的處境十分險惡，清朝和鄭氏集團內部都有謀害他的動機。
據《臺灣外志》記載，清朝曾用重金買通鄭成功的廚師，讓他乘鄭成功與部宴飲時用孔雀膽毒死鄭成功和他的將領。但這個廚師始終不敢下手，就讓他弟弟下藥。他弟弟也很害怕，「每欲下藥，則渾身寒戰」。後來他父親知道了。其父「聞言大驚」，說:「謀害主人，是不忠；答應了別人而不去做，是沒有誠信。寧可沒有誠信，也不能不忠心。誅滅九族的事情怎麼能做呢？趕緊去自首也許還可能免罪。」於是帶他們到鄭成功住處自首。鄭成功非但沒有處罰他們，而且還對他們施以重賞，十分自信地說道:「我是上天生的，怎麼能被凡人毒害？話雖如此，鄭成功還是加強了警衛。使敵人「欲施毒，奈何不得其近身也」。但是再嚴密的防護也難免疏漏，他被清朝下毒的可能性始終存在。
鄭成功與族兄鄭泰、鄭鳴駿、鄭襲等人關係緊張。鄭成功治軍嚴苛無情，他部下的許多將領，甚至包括叔叔在內的長輩都因過失被處以極刑。眾將人心惶惶，很多人在清廷高官厚祿誘惑下叛逃，其中就有挖了鄭祖墳的黃梧和他的一個叔叔。鄭泰與鄭成功一直有矛盾，當鄭成功攻臺時，鄭泰為運糧官，鄭 軍面臨補給困難後，鄭成功認為鄭泰有意掣肘，他在座前寫下了五個大字:「戶失先定罪！」就是如果作戰失利，首先要定鄭泰的罪。鄭成功去世後，鄭泰等人偽造鄭成功遺命企圖奪權，最後被鄭經所殺，鄭鳴駿等率眾降清。據此分析，謀害鄭成功的也可能就是鄭泰等人。
鄭成功後來對此有所覺察，因而摔了藥碗拒絕服藥。夏琳的《閩海紀聞》中說，鄭成功臨終前將藥投之於地，然後「頓足扶膺，大呼而殂」。
林時對在《荷鍤叢談》裡則稱鄭成功死前突然發病，死的時候臉頰都被手指抓破了。有人認為，鄭成功死之前竭力呼號、發狂般用手指抓破臉就是他中毒之後發作的表現。
還有一些人，包括外國學者喬治·菲力浦認為鄭成功得了「瘋狂病」。因為他去世前的乖戾表現實在悖於常理，要把世子和孫子甚至髮妻全部斬殺的瘋狂行為已經不能用執法嚴格來解釋了。歷史上的君王，只有不是兒子主動謀反，一般是不會下殺手的。伊凡雷帝是個狂暴性精神病患者，即使暴戾如他，在失手打死兒子後也是深為痛苦；性格強悍的清朝道光帝，因為太子讀書懈怠被他一腳踢死，事後痛悔萬分，他們都只是盛怒之下的失手，並沒有故意要殺兒子。可鄭成功執意要把妻子兒孫這樣的至親全部處死，的確可以認為他在精神重壓下已經瘋了。《荷閘叢談》也說他臨終前:「驟發顛狂，咬盡手指死」
鄭成功攻下臺灣後，由於聽說菲律賓的西班牙殖民者排擠和屠殺華人，因此對西班牙人發出警告。1662年四月，鄭成功遣使天主教義大利籍神父李科羅到菲律賓向西班牙總督遞交國書，譴責其殺戮掠奪華僑的罪行，嚴令其改邪歸正。但西班牙人擔心華人與鄭成功聯合，反而因此在馬尼拉展開對華人的大屠殺。
鄭成功聞訊大怒，決定徵討菲律賓的西班牙人。他一面撫恤安置從菲律賓逃到臺灣的華僑，一方面加緊整籌備軍事行動，還積極派人與菲律賓華僑聯絡，準備裡應外合。以鄭軍在與荷蘭作戰時所展現的戰鬥力，擊敗戰力不如荷蘭的西班牙人是完全可能的，如果攻下了菲律賓，那麼我國就又多了一個「自古以來」，遺憾的是鄭成功卻壯志未酬身先死，留下了永遠的遺憾。
鄭成功從1641年4月出發攻臺到次年去世的一年多時間裡，先經歷了戰場上的驚濤駭浪，幾度陷於絕境又幾度逆轉，然後又遭遇父兄被殺、祖墳被毀、君父遇害、世子亂倫、家族內訌等一系列打擊，實在是血肉之軀所不能承受的，無論身體患病，還是精神崩潰都在情理之中，被敵人毒害也是完全可能的，但不管怎樣，他驅逐紅夷收復臺灣，立下萬世不拔的功業，永遠被後人敬仰。