針對孟魯司特鈉的「黑框警告」是怎麼回事？孟魯司特鈉原研藥和一款國產仿製藥已經中標帶量採購，未來患者用藥會受到什麼影響？
「未來對於孟魯司特鈉這款藥，我在開藥的時候會多帶一句，問問患者之前有沒有神經/精神疾病。」得知美國食品藥品監督管理局（FDA）發布針對哮喘和過敏藥物孟魯司特鈉的安全警告之後，上海一位呼吸科醫師這樣說道。
3月4日，美國FDA發布通告，要求在孟魯司特鈉的說明書中增加黑框警告，以強調其可能帶來的嚴重神經/精神事件風險，包括興奮、抑鬱、自殺傾向，並對醫生提出限制過敏性鼻炎患者用藥的建議。
△美國FDA官網截圖
孟魯司特鈉主要用於預防和治療哮喘。目前全球哮喘患者總數約有3億，國內患者人數超過5000萬。2018年，孟魯司特鈉原研藥和仿製藥在中國銷售總額達到28億元。前兩批帶量採購中，國內仿製藥安必生和原研藥順爾寧先後中標。
國家藥監局官網數據顯示，目前國內共有15個孟魯司特鈉批准文號（包括咀嚼片、顆粒等），涉及魯南貝特、石藥集團等近十家企業。其中，杭州民生濱江製藥、長春海悅藥業、石藥集團的孟魯司特鈉產品已經通過一致性評價。
作為一款入圍帶量採購的常用藥，來自FDA的警告對孟魯司特鈉意味著什麼？哮喘患者還能放心用它嗎？
「有的孩子一年一年地吃」
作為一種慢性氣道炎症性疾病，哮喘的主要特徵是呼吸困難和氣喘反覆發作。
《柳葉刀》雜誌2019年發表了一份中國哮喘流行病學研究，結果顯示，中國20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%。根據2015年的人口數據估算，全國約有4570萬哮喘患者。
另據統計，中國兒童哮喘患者超過600萬。2013年公布的第三次中國城市兒童哮喘調查顯示，我國主要城市城區0～14歲兒童哮喘總患病率為3.02％。
治療哮喘的，主要有兩類藥物。一類是支氣管擴張劑，可鬆弛和擴張氣道；另一類是抗炎藥，可抑制引起氣道狹窄的炎症。
默沙東新藥研究院梁貴柏博士在《新藥的故事》一書中記錄了哮喘藥物的研發歷史：從20世紀開始，支氣管擴張劑一直是治療哮喘病的重要手段，到了20世紀60年代，醫藥學家們發現哮喘的原因不只是單純的支氣管攣縮，而是一系列的炎症反應，至此消炎藥被加入到哮喘病的治療中。隨著一種後來被命名為「白三烯」的物質在人體肺部被發現，人類意識到這種物質在哮喘發病過程中起到了重要的作用。於是，各大製藥公司有了明確的新藥研發方向——生產白三烯受體拮抗劑，以抑制氣道炎症，降低氣管敏感性，減少病毒誘導的間歇性喘息。
默沙東研發的孟魯司特鈉就是其中之一，1998年獲得美國FDA批准上市，用於成年人以及6至14歲兒童。1999年，孟魯司特鈉獲準進入中國市場。2000年6月，該藥又被美國FDA進一步批准用於1歲以上的嬰兒患者。
嬰兒患者用藥，對安全指數（Safety Index）有很高的要求。所謂安全指數，即最高安全劑量（又稱最高無副作用劑量）與最低有效劑量之間的比值。對於原創新藥而言，安全指數越高，用藥的允許誤差就越大，使用的人群就越廣。孟魯司特鈉的有效口服劑量是5～10毫克，從臨床試驗數據來看，其口服劑量從2毫克一直到800毫克都沒有發現副作用。
或許正是因為孟魯司特鈉副反應較小，有些兒童長期使用。上海肺科醫院呼吸內科副主任醫師胡洋觀察到，「有些小孩一年一年地吃這種藥。」與此同時，孟魯司特鈉作為一種處方藥，國內醫生開藥也比較「松」。「有時候，針對咳嗽患者，如果其他藥都治不好的話，醫生可能會開一點孟魯司特鈉試試。」胡洋介紹，除了適應證列出的治療過敏性鼻炎和支氣管哮喘，其在毛細支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群等疾病的應用，也被納入國內專家共識。
警告升級
2020年3月4日，美國FDA要求在孟魯司特鈉的藥品說明書中增加一個黑框警告，用以描述嚴重的精神健康副作用。在FDA看來，儘管在現有的藥品說明書中已經包括了有關精神健康副作用的警告，但是許多衛生保健專業人員、病人及其監護人並不知道這種風險，因此需要發出更強有力的警告。
所謂黑框警告，就是在藥品說明書最靠前的位置用黑色加粗的框線，警示人們用藥後的風險增加，是美國FDA對上市藥物採取的一種最嚴重的警告形式，其主要依據是FDA對收到的上市後不良事件報告的評估。
根據規定，當有臨床證據證實某種藥物可能對人體造成嚴重損害（不需要有明確的因果關係），尤其可能致死時，FDA就應發布黑框警告。不過黑框警告並不意味著一款藥品被禁止使用，其最主要的目的是提示潛在安全問題，警示醫師開藥前正確評估獲益及風險。
黑框警告並不罕見。報告顯示，2019～2020 年全球銷售增長最大的10款藥物中，有4款的說明書中有黑框警告。
這也並不是孟魯司特鈉第一次受到警告通報，早在2008年，FDA就對其作了首次通報，指出患者用藥後神經/精神副作用事件有所增加。
本次黑框警告是基於2019年9月FDA對孟魯司特鈉不良事件的安全分析結果。該研究源於2017年11月FDA收到的信件，其中指出孟魯司特鈉的神經/精神病學不良事件（NAE）發生率比報導的更為普遍，尤其是在兒童中。
FDA發布的研究結果中顯示：未發現孟魯司特鈉與導致患者抑鬱、自殘和自殺的關聯性，但仍然不能排除這種風險。
這項研究涉及82例提交至FDA的與孟魯司特鈉相關的完成性自殺案例。研究發現，患者大多具有神經/精神疾病史，並沒有足夠的信息來評估孟魯司特鈉和不良事件之間的關係。在34例記錄較為完整的病例中，包含有可能導致自殺的額外風險因素，例如使用藥物，或存在與自殘或行為障礙風險增加相關的併發症。
除了黑框警告，FDA還強調了在適應證範圍內用藥。在哮喘之外，建議孟魯司特鈉只能用於治療那些沒有得到有效治療，或不能忍受其他過敏藥物的患者的過敏性鼻炎。
有過神經/精神疾病的患者，用藥需更謹慎
根據胡洋的臨床經驗，患者服用孟魯司特鈉之後，產生副反應的情況還是比較少見的。「在我指導用藥的患者當中，大部分副反應集中在說明書上提到的嗜睡。特別嚴重的肌肉神經類和精神類副反應，很少見到。有個別病人出現了一些比較嚴重的副反應，但不至於致殘致死，停藥之後也就緩解了。」
胡洋認為，黑框警告恰恰是嚴謹的表現，對於臨床醫生而言，「即使黑框警告了，在患者沒有其他神經/精神疾病的情況下，孟魯司特鈉仍然會是首選，因為副反應還是沒有激素類藥物大。激素類藥物使用之後，會產生免疫力下降，甚至導致高血壓、糖尿病。」
帶量採購之後，孟魯司特鈉原研藥順爾寧和仿製藥安必生中標，醫院裡能開的只有這兩種。通常醫生會搭配阿斯美（複方甲氧那明膠囊）一起開給輕度和中度的哮喘患者。前者起效慢，對因治療，副反應小；後者起效快，對症治療，副反應較大（主要是嗜睡）。「兩款藥合用能夠互補，又有協同作用。」
黑框警告帶來的一個影響是，未來醫生開孟魯司特鈉可能不會像之前那樣「松」了。像新冠肺炎一樣，哮喘也可以分為疑似病例、臨床診斷病例和實驗室確診病例三類。哮喘病人的最後確診，需要經過呼出氣一氧化氮檢測、肺功能檢測和哮喘激發實驗三個檢測步驟。胡洋介紹，「一般我們都會建議疑似患者去做檢查確診，但有些患者可能覺得時間上來不及，我們就先給開了藥，而以後可能會更嚴謹一些。」
醫生給出的用藥建議是，如果本身長期用藥沒有什麼副反應，可以繼續服用。但如果是首次服用，在很短的時間內出現相關反應，就要儘量少吃。以及，對於曾經有過神經/精神疾病的患者，需要儘量在首次用藥時避免使用孟魯司特鈉。
吳曄婷|撰稿
劉冉|責編