▎藥明康德/報導
編者按：一直以來，小分子新藥開發都如同一個巨大的漏鬥，前期龐大的化合物篩選，成為新藥開發的起跑線。從靶標蛋白到苗頭化合物（Hit）的高效發現，將有望大幅加速新藥發現的進程。但從苗頭化合物，到先導化合物，到PCC，到最終商業化，真正造福於患者，依然是一個漫長的旅程。近年來，DEL（DNA Encoded Library，DNA編碼化合庫）讓新藥開發早期篩選有了質的飛躍。但DEL技術就是否已是早期篩選的極限？或許並不盡然。
日前，藥明康德成立了HitS（Hit Success）事業部，整合包括DEL在內的上下遊技術，以更好地賦能早期小分子新藥研發客戶。如何讓新藥開發以極限速度起跑？如何提高苗頭化合物走到最後的成功率？為此，我們採訪了藥明康德HitS（Hit Success）事業部負責人彭宣嘉博士。
挑戰極限，如何讓小分子新藥開發全速起跑？
談及為什麼會成立HitS（Hit Success）事業部，彭宣嘉博士說：「這要回到我們的初心。通過藥明康德的賦能平臺，為客戶提供更優質、低成本的新藥開發解決方案，讓更多人能夠參與到新藥開發中來，我們一直為此而努力。」
作為HitS事業部目前擁有的核心技術之一，3年前，藥明康德推出了包含900億個分子的WuXi DEL技術平臺，為全球客戶提供DEL庫建立和篩選服務。實踐中，通過將組合化學、親和篩選、DNA編碼和測序解析技術相結合，DEL技術可以將篩選時間從一年縮短至4周，大幅加速了新藥發現的進程，這種效率令人欣喜。
不過，要進行一次完整的DEL篩選，相對來說是比較昂貴的。「我們希望DEL技術可以進一步降低新藥研發的門檻，提升新藥研發的效率。因此，我們作為主要發起方積極參與籌建面向學術界的DELopen項目，來加速學術界新靶標蛋白苗頭化合物的發現速度。」彭宣嘉博士表示。
去年9月，藥明康德更進一步，面向全球客戶推出主打輕便篩選的DELight產品，發布了一個讓研發者自己就能在實驗室裡「自助」完成篩選過程的試劑盒。「我們從WuXi DEL整個化合物庫的900億分子中優選了超過140億個分子放入這個試劑盒，供新藥研發者做初期的篩選。」
彭宣嘉博士談到：「當我們的DEL能力已經能夠幫助到很多初創公司高效邁出新藥開發的第一步時，我們思考，怎樣才能做得更快更好？」
從靶標蛋白出發，如何提高苗頭化合物的成功率？
為了突破單一DEL篩選的極限，藥明康德HitS事業部全新整合了從蛋白定製表達，到DEL篩選，再到小分子與靶標蛋白作用機理研究的能力，建立了一體化苗頭化合物發現平臺，為全球客戶提供多元化、個性化、一體化的苗頭化合物發現解決方案。
彭宣嘉博士表示，苗頭化合物篩選固然很難，研發上遊靶標蛋白的獲取也同樣不易。這是很多新藥研發者會面臨的一個痛點。
「兩年來，我們關注到部分客戶在靶標蛋白獲取時會遭遇到一些挑戰，而靶標蛋白的獲取是DEL開展的前提。這些將DEL技術用於新藥發現的客戶主要從事的都是『First-in-Class』靶點的研究，而這些靶標蛋白本身在表達、生產、純化的過程中非常容易變性，聚集或解聚，蛋白合成難度非常大。沒有靶標蛋白，自然就無法開始苗頭化合物的篩選，進而嚴重影響項目的進程。」而通過整合藥明康德在蛋白表達方面的相關能力，將有助大幅縮短苗頭化合物篩選的TAT（Turnaround time，全周期）時間。
此外，新的HitS平臺還將有助於研發者對分子與靶標的作用機制產生更清晰的理解。以往，通過DEL篩選獲得的苗頭化合物，大多直接開展化合物有機合成，去進行生物活性方面的測試，關注的是小分子活性高不高，對於小分子與靶標蛋白相互作用機制的認識和研究卻往往並不透徹。如果沒有從生物物理學的角度去系統地研究小分子與蛋白哪個部分結合，以什麼樣的方式去結合，將影響苗頭化合物進一步走向下遊研發的成功率。這部分的缺失已然成為了早期開發的了另一個痛點。
彭宣嘉博士表示：「如今，客戶只需要提供靶標蛋白的名稱，從靶標獲取，苗頭化合物發現到靶標-小分子相互作用研究，都可以在我們的HitS平臺上完成。我們期待通過HitS的技術創新、商業模式創新，可以真正解決客戶和行業的痛點，賦能全球合作夥伴，享受到新藥開發便捷的服務，在新藥開發的起點上具備極限加速度、向正確方向高品質起跑。」
大數據到AI，新藥早期開發的下一個顛覆在哪裡？
平臺 模式使得醫藥健康產業生態的規模更加擴大，越來越多的人可以參與到新藥開發中來，大量的知識與經驗將注入和積累，大數據與人工智慧將有望帶來顛覆性的改變。
「我們可以設想這樣一個場景：在大數據和機器學習的幫助下，新藥開發的早期篩選可以通過計算機虛擬進行，而不再需要高成本的實驗。」暢想未來，彭宣嘉博士充滿信心。
「那個時候，從靶標蛋白到理想的先導化合物發現，通過計算機的算法就可以完成。未來的新藥早期開發也許是一個開放式的數據平臺，用戶可以在平臺上自助式地完成新藥開發的早期工作，成本更低，效率更高。新藥早期開發將不再受限於資金、能力與規模，將真正能夠快速高效地進行。很多好的想法、知識與經驗，將真正造福於人類的健康。我們期待『讓天下沒有難做的藥，難治的病』的那一天能夠早日到來。」
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