蔡宇伽（右）與洪佳旭
病毒性角膜炎復發致盲的難題有了新突破口。近日，上海交通大學系統生物醫學研究院蔡宇伽教授和復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院洪佳旭副主任醫師合作在基因編輯治療領域取得重要突破。相關成果和操作技術在國際頂尖學術期刊《自然-生物醫學工程》和《自然-生物技術》雜誌接連發表。
單純皰疹病毒（HSV）是人類最常見的病原體，在人群中的感染極為普遍，至今是尚未被攻克的醫學難題——既無疫苗可用，也無藥物可以根治。
HSV病毒
HSV根據抗原特性不同可分為HSV-1和HSV-2兩種血清型。HSV-1的感染可引起多種疾病。若眼角膜被HSV-1感染，會引起皰疹性基質性角膜炎（HSK），成為導致感染性失明的首要原因。
部分病毒性角膜炎患者能通過接收角膜移植恢復透明，但危機並未解除。在全球範圍內，估計每年有150萬個角膜HSV復發案例，至少造成4萬人失明。
「失而復得，得而復失」，如何在保證安全的基礎上，直接降解病毒的基因組，甚至從根源上「剔」除潛伏的HSV，就成了亟待解決的問題。
該研究團隊通過基因編輯和遞送技術的融合，全球首創基因治療遞送載體——類病毒體-mRNA（VLP-mRNA），並利用該遞送技術進行了CRISPR基因編輯治療病毒性角膜炎的臨床前研究，在急性和復發感染的小鼠模型中實現了從角膜到三叉神經節的逆行運輸，終於將潛藏在神經節的HSV-1病毒庫清除。
該項治療技術的英文全稱是「HSV-1-Erasing Lentiviral Particles」，於是，研究團隊將其命名為「HELP」，即「幫助」，期待這種全新的抗病毒療法能夠幫助難治性病毒性角膜炎患者，給他們有機會重獲光明。
隨著基因編輯工具的不斷發展，如何將這些工具更好地遞送進入病灶內，並降低這些工具在細胞中產生的長期風險，成為基因治療領域日益凸顯的新挑戰。研究團隊此次開發的新技術，創新性地將病毒顆粒（VLP）和基因編輯工具的遞送結合起來，在病毒性角膜性的動物模型中實現了有效且安全的基因編輯。
HELP在病毒感染的治療模型上的治療效果展示
「不僅解決了傳統遞送平臺存在的尺寸限制，且將基因編輯工具的表達載體由長期存在的DNA替換成了瞬時表達的mRNA，極大提高了工具使用的靈活性和安全性。」特邀評論員、阿斯利康（瑞典）基因治療項目高級科學家李松沅博士總結道。
病毒性角膜炎並非無藥可醫，但無論是阿昔洛韋（ACV）等小分子抗病毒藥物，還是角膜移植，都無法對潛伏的皰疹病毒庫起到任何限制作用，使其成為難以根治之症。該項研究便為此類頑疾提供了全新的解決思路。
作為我國首個基因治療方面的原創性抗病毒新技術，從細胞水平研究到動物水平研究，再到捐獻者角膜研究，都實現了步驟完備、論證可靠的臨床前研究。HELP技術以mRNA的形式完成CRISPR/Cas9的工具遞送，使得基因編輯酶Cas9在體內的停留時間很短，可最大限度地降低脫靶風險、減少免疫反應。
正如特邀評論員、中山大學中山眼科中心副主任袁進教授所言，將基因編輯運用於單皰病毒性角膜炎的治療是從0到1的創新突破。該研究證實，在單皰病毒性角膜炎動物模型上通過基因編輯可抑制HSV病毒的轉運和複製，有希望成為一種病毒性角膜炎的全新療法，解決病毒性角膜炎復發這一臨床難題。」
這些結果都有力地支持了HELP作為一種新的抗病毒療法的臨床潛力，將幫助體內基因編輯治療時代的真正到來，為無藥可治有有藥難治的遺傳性、獲得性以及感染性疾病的患者帶來新的希望。
長期以來，眼耳鼻喉科醫院眼科臨床診療方面居於國內領先水平。目前，在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會的論證及許可下，洪佳旭團隊正在主持開展基於本項技術的初期可控的臨床應用研究。未來或將應用拓展至其他遺傳性眼科疾病的治療上。
作為國家衛健委所屬唯一一所三級甲等眼耳鼻喉專科醫院，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院始終向著建設具有國際影響力的世界一流大學的一流眼耳鼻喉專科醫院和五官疾病亞洲醫學中心的目標不斷邁進。
「我院作為全國知名的三級甲等眼耳鼻喉專科醫院，70%的患者來自滬外的全國各地，疑難雜症的佔比高，醫院以患者為中心，十四五期間更要堅持科研創新，為上海亞洲醫學中心城市建設，貢獻五官科人的力量。」復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院院長周行濤表示。
上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣院長則談到，將繼續秉持「東西兼蓄、拓新達濟」的院訓精神，力爭將研究院建設成為一個多學科交叉的基地，創新型人才發揮才能的場所，支撐上海乃至全國高水平生物醫學研究的高地，新型重大疾病預測、預防和治療策略和方法的策源地。
作者：唐聞佳
編輯：儲舒婷
責任編輯：樊麗萍
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