2020年11月22日訊/
生物谷BIOON/---人類女性有兩條X染色體，男性只有一條。這種染色體的不平衡也延伸到了動物王國的其他分支。有趣的是，不起眼的果蠅設計了一種不同的方式來「平衡」這些差異。人類和小鼠的雌性會關閉其中的一條X染色體，而果蠅則是由雄性來完成這項任務。一種稱為MSL複合物的表觀
遺傳因子與單條雄性X染色體結合，並利用它的組蛋白乙醯化功能使得這條X染色體過度活化，從而試圖讓雄性果蠅的RNA生產水平與攜帶兩條X染色體的雌性果蠅中的相當。如果這一過程失敗，那麼雄性果蠅就會死亡。
德國馬克斯-普朗克免疫生物學與
表觀遺傳學研究所主任Asifa Akhtar解釋道，「一直讓科學家們感到困惑的一個方面是，MSL複合物如何知道每個果蠅細胞攜帶的8條染色體中哪一條是X染色體。」這個問題促使她的團隊設計了一種新穎而精心的策略來剖析MSL複合物如何識別X染色體。這些研究人員決定將這種複合物移植到一個完全陌生的環境--小鼠細胞中而不是在它的天然環境中研究它。
給小鼠細胞提供重建一條微型雄性果蠅X染色體所需的所有組分這些研究人員決定回歸基本原理，對一次一個組分地識別X染色體的機制進行逆向工程。他們首先在小鼠體內表達了果蠅MSL複合物中的一種蛋白組分：MSL2。這時，他們觀察不到任何情況發生。根據之前在果蠅中的研究工作，他們推測，MSL複合物的另一種組分，即roX1和roX2長鏈
非編碼RNA，可能也是必需的。因此，他們決定把這兩種RNA之一導入到小鼠細胞中。在為小鼠細胞提供果蠅MSL2和roX2 RNA後，他們如今觀察到明顯的以roX2為標誌的細胞核聚集點（nuclear foci）。
圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2935-z。
此外，MSL2和roX2在這些細胞核聚集點的凝集似乎能上調基因的表達。這些細胞核聚集點的離散性和激活潛能讓人強烈聯想到MSL複合物在雄性果蠅「天然」環境下標記的X染色體區域。耐人尋味的是，這些實驗表明，在小鼠細胞中添加果蠅MSL2和roX2似乎足以在這些細胞中重建一條微型果蠅X染色體（mini fly X chromosome）。因此，這種創新方法闡明了MSL複合物識別和激活果蠅X染色體的第一步所需的最小分子組分。相關研究結果於2020年11月18日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「RNA nucleation by MSL2 induces selective X chromosome compartmentalization」。
對X染色體的特異性識別由凝膠樣狀態（gel-like state）的形成所驅動如今，這些研究人員找出了形成微型果蠅X染色體的確切配方，他們將roX RNA和MSL2這兩種組分在試管中結合在一起。他們注意到，這兩種組分呈現出一種獨特的狀態。論文共同第一作者Claudia Keller-Valsecchi說，「當我們將MSL2和roX RNA混合在一起時，我們注意到了一些有趣的事情。儘管這兩種組分在分離時是液體，但是在混合後開始形成球形顆粒，並過渡到一個不同的階段，看起來像凝膠樣狀態。」有趣的是，roX1和roX2 RNA都是由位於X染色體上的基因編碼的。
這些研究人員推測了一種模型，即從X染色體合成的roX RNAs通過它們的相互作用和組裝成凝膠樣狀態的傾向誘導MSL2附近的「誘捕」。論文共同第一作者Felicia Basilicata補充道，「roX RNAs的水平是預測MSL複合物如何能夠較好地找到X染色體。從X染色體中合成的roX RNAs越多，MSL複合物就越能將X染色體與常染色體區分開來。」另一方面，其他染色體不產生roX RNAs，因此幾乎沒有機會在它們的附近有效地捕獲MSL複合物。
基於這些研究結果，這些研究人員發現了雄性果蠅利用一種新機制---根據雙組分roX-MSL2凝膠的組裝---來區分和標記單條X染色體。未能組裝這種凝膠的雄性果蠅會死亡。針對未來的研究問題，Akhtar解釋道，「有可能這種凝膠狀態還有助於吸引和捕獲其他的重要組分進行劑量補償，比如增加RNA產生所需的轉錄複合物。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Keller Valsecchi CI et al. RNA nucleation by MSL2 induces selective X chromosome compartmentalization. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2935-z.