【學術前沿】王朝/熊偉/李健潮合作揭示GABAA受體轉運調控的分子機制

【學術前沿】王朝/熊偉/李健潮合作揭示GABAA受體轉運調控的分子機制

2021-01-13 17:06 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

GABAA受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質受體，可以通過介導神經細胞外氯離子內流從而抑制神經的興奮性。GABAA受體在神經細胞膜上的定位分布對神經信號的產生與傳導具有重要調控作用。大量研究表明，GABAA受體在細胞膜分布水平的失調與神經系統疾病的發生密切相關，包括多種神經發育及信號傳導疾病，如精神分裂症、兩極性躁鬱症和自閉症等；慢性神經系統疾病，如焦慮、抑鬱和失眠等。此外，GABAA受體還是重要的中樞神經疾病藥物靶點。因此，GABAA受體的動態調控對於神經系統的重要作用毋庸置疑，一直以來都是國內外研究的焦點。然而，關於細胞膜上的GABAA受體轉運調控的分子機制研究還存在大量的空白。

2021年1月12日，中國科學技術大學生命科學學院王朝教授課題組、熊偉教授課題組和華南理工大學醫學院李健潮教授課題組合作在Nature Communications上在線發表了題為「Structural basis of GABARAP-mediated GABAA receptor trafficking and functions on GABAergic synaptic transmission」的研究論文。該研究綜合了生化、結構、分子神經、電生理及化學生物學等多種研究手段，揭示了GABARAP促進GABAA受體細胞膜轉運的分子機制。

GABARAP最早被鑑定為與GABAA受體γ2亞基相互作用的蛋白，是參與GABAA受體細胞膜定位過程的重要蛋白之一。過往的研究發現，GABARAP可以提高GABAA受體在COS-7細胞膜和海馬神經元細胞膜上的分布水平，但其具體作用途徑仍然不清晰。在此項研究中，研究人員通過體外生化實驗發現γ2亞基的TM3-TM4胞內段一段18個胺基酸的短肽（γ2-GIM）能直接結合GABARAP，並利用多種生化手段進行了定量的相互作用分析。研究團隊進一步發現γ2-GIM結合GABARAP和GABARAPL1的特異性，並解析了GABARAPL1/γ2-GIM複合物的三維結構，確定了複合物組裝的分子機制。

GABARAPL1/γ2-GIM複合物晶體結構以及GABARAP對GABA能神經信號傳遞的影響

接下來，研究人員在HEK293細胞中共表達GABAA受體和GABARAP，並通過電生理手段發現GABARAP顯著提高了GABAA介導的氯離子電流。這種作用可以被膜蛋白內吞抑制劑進一步增強；但當加入細胞外泌抑制劑後GABAA介導的氯離子電流則明顯降低，證明GABARAP的作用途徑為促進受體的轉運過程。最後，研究人員利用課題組此前開發的Ankyrin來源的幹擾性多肽工具(Nat Chem Biol, 2018; PNAS, 2020)，內源性的破壞小鼠腦內GABAA受體和GABARAP的相互結合後，發現運動皮層神經元的微小抑制性突觸後電流的發放（mIPSCs）顯著降低。

該工作過運用多種生物學研究方法來研究GABAA受體與GABARAP的複合物的結構和功能，揭示GABARAP調節GABAA受體在細胞膜上動態分布水平的分子機理，為相關的人類神經系統疾病的治療和高效特異性藥物的研發提供了充實的結構信息和分子基礎。

中國科學技術大學王朝教授和熊偉教授以及華南理工大學李健潮教授為論文的共同通訊作者，王朝課題組博士後葉進和熊偉課題組特任副研究員鄒桂昌為論文的共同第一作者。

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https://www.nature.com/articles/s41467-020-20624-z

來源：BioArt

原標題：《【學術前沿】王朝/熊偉/李健潮合作揭示GABAA受體轉運調控的分子機制》

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