2020-08-05 17:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
蛋白質的翻譯後修飾（PTM）在動態調控蛋白構象和功能中起到至關重要的作用。生物信息學分析顯示PTM高度富集與蛋白質的固有無序區域intrinsic disordered region(IDR)。近年來，大量研究表明蛋白質的IDR是驅動蛋白質相分離與相轉化的關鍵區域。因此，PTM對於蛋白質相分離的調控具有重要的作用。然而，目前相關的研究（特別是從分子原子層面闡釋PTM如何調控蛋白相分離）還相對比較匱乏。
近日，上海有機化學研究所生物與化學交叉中心劉聰與清華大學李豔梅課題組合作，發現在帕金森病患者富集的α-syn 39位Tyr磷酸化修飾 (pY39) 對於α-syn的液-固相轉化以及致病澱粉樣聚集具有重要的調控作用，並進一步闡釋pY39磷酸化介導α-syn形成病理性聚集體的分子機制和結構基礎。相關的工作發表於PNAS上，題為：Parkinson’s disease-related phosphorylation at Tyr39 rearranges α-synuclein amyloid fibril structure revealed by cryo-EM。
在本工作中，研究者首先通過化學半合成的方法在體外獲得具有高純度和均一性的39位Tyr磷酸化α-syn蛋白樣品 （pY39 α-syn）。對比於未修飾的α-syn，pY39 單個位點的翻譯後修飾完全改變了α-syn液-固相轉變的動力學特徵以及澱粉樣聚體的形式。更為重要的是，細胞實驗表明pY39 α-syn形成的致病澱粉樣聚集體，對於神經元具有更強的細胞毒性，並能誘導神經元中更多的內源α-syn經歷液-固相轉化進而形成病理性蛋白聚集體。
進一步通過低溫冷凍電鏡技術，研究人員解析了pY39 α-syn形成的具有兩種不同堆疊模式的澱粉樣聚集體的高分辨結構（包括：twist-dimer fibril和twist-trimer fibril）（圖1）。有趣的是，pY39 α-syn形成了與未修飾的野生型α-syn完全不同的纖維結構。pY39的磷酸基團吸引α-syn 氨基端的多個Lys，形成一個包含有hydrophilic channel的澱粉樣纖維的核心結構單元（fibril core）（圖1）。Fibril core進一步通過疏水相互作用把α-syn前100個胺基酸殘基全部組裝形成目前已知的最大的α-syn原纖維結構（圖1）。結構上的穩定性使pY39 α-syn的澱粉樣纖維顯示出更強大的耐受不同蛋白水解酶降解的能力。
pY39 α-syn澱粉樣纖維的電鏡結構
綜上，本工作系統研究了一類重要的帕金森病致病相關的翻譯後修飾pY39在調控α-syn固-液相轉化以及其病理毒性的核心作用。首次在原子分子水平揭示單位點磷酸化就能夠介導全新的澱粉樣蛋白聚集體結構的形成，拓展了翻譯後修飾對於蛋白相分離調空研究的維度和深度，為翻譯後修飾導致的蛋白相分離紊亂以及其在神經退行性疾病種的病理作用的研究提供了新思路。
另外值得一提的是，劉聰課題組與上海交通大學Bio-X的李丹課題組長期合作進行α-syn液-固相轉化的調控及其在帕金森病中的作用的研究。除了本工作報導的PTM調控α-syn聚集的研究之外，近期還與清華大學李雪明以及北京大學的蘇曉東課題組，合作系統研究了不同的帕金森病家族性遺傳突變（A53T及E46K）對於α-syn液-固相轉變以及致病澱粉樣聚集組裝結構與毒性的影響。相關工作闡釋了研究了不同的家族性遺傳單點突變直接影響α-syn澱粉樣纖維聚集的組裝模式以及動力學特徵，從而導致更強的細胞毒性。為α-syn家族性點突變引起早發性帕金森病的研究提供了新的思路。相關工作分別與2020年3月，4月發表在Cell Research 以及Nature communications 上。 綜上，劉聰課題組的系統研究為闡釋病理條件下遺傳以及環境因素對於蛋白質相分離以及致病性澱粉樣聚集體的調控及其在帕金森病中的致病作用的分子機制提供了堅實的基礎。
原文連結
https://www.pnas.org/content/early/2020/07/30/1922741117
本文轉載自公眾號「BioArt」（BioGossip）
中國生物物理學會官方訂閱號，為BSC會員及生物物理領域專業人士服務。
投稿及授權請聯繫：bscoffice@bsc.org.cn。
微信號：BSC-1979
原標題：《【科技前沿】劉聰/李豔梅合作揭示翻譯後修飾調控帕金森病致病蛋白α-syn的液-固相轉化與聚集的分子機制》
閱讀原文
特別聲明
本文為澎湃號作者或機構在澎湃新聞上傳並發布，僅代表該作者或機構觀點，不代表澎湃新聞的觀點或立場，澎湃新聞僅提供信息發布平臺。申請澎湃號請用電腦訪問http://renzheng.thepaper.cn。