科研人員揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制

2021-01-19 騰訊網

肌萎縮側索硬化症（ALS）俗稱漸凍症，是一種以腦運動皮質、腦幹和脊髓運動神經元退行性改變為特徵的進行性麻痺行疾病，其臨床表現主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痺及椎體損害，最終導致吞咽困難，呼吸肌無力而死亡。ALS的核心病理改變為運動皮質及脊髓運動神經元凋亡，伴隨有星形膠質細胞、小膠質細胞及少突膠質細胞增生的神經炎症反應。ALS的另一個典型病理學特徵是脊髓下行運動神經元和外周肌肉的神經肌肉接頭的退化和功能喪失以及外周肌肉系統的萎縮和痙攣。

全球範圍內的流行病學調查顯示，每年新發ALS患者為每10萬人中1-2例，發病率和患病率隨著年齡的增大而增加，大約10%的ALS為家族遺傳性，其餘為散發性。對ALS致病基因與致病機制的研究一直是該領域的研究熱點。自從第一個ALS致病基因SOD1被報導以來，一共有近50個基因相繼被報導，其突變/功能異常參與或者影響了ALS的發生和發展，其中包括TDP43、FUS、C9orf72、HNRNPA1、SQSTM1、VCP、OPTN、PFN、CHCHD2以及CHCHD10等。這些基因廣泛參與了細胞內蛋白質穩定性、RNA代謝及穩定性和細胞骨架動態變化等過程的調控。其中TDP43、FUS、C9orf72和SOD1基因突變導致了約70%的家族遺傳性ALS的發生。TDP43和SOD1致病突變的病理學原因是突變蛋白在運動神經元胞體中的異常累積導致的神經毒性。正常生理狀態下，TDP43主要定位在運動神經元的細胞核中，參與RNA代謝調控。TDP43由細胞核向細胞質的轉定位和蛋白聚集體的累積是遺傳性和散發ALS的典型特徵，常被認為是ALS病變運動神經元的標誌之一。

RNF220是中國科學院昆明動物研究所研究員毛炳宇團隊鑑定的一個新的泛素連接酶，在神經系統發育中具有重要作用。該團隊早期研究發現，泛素連接酶RNF220通過調控不同靶蛋白不同類型的泛素化修飾參與多個神經系統發育過程的調控。雖然RNF220-/-小鼠出生致死，但是約1/3的RNF220+/-小鼠成年後表現出進行性的運動障礙，最後癱瘓而死。開放場和轉棒等行為學分析發現，RNF220+/-小鼠的運動能力顯著降低。通過組織切片和病理學染色分析發現，RNF220在成年小鼠的脊髓運動神經元中特異表達，且其蛋白主要定位在細胞質中；與野生型小鼠相比，RNF220+/-小鼠脊髓運動神經元細胞中的TDP43蛋白表現出由細胞核到細胞質的轉定位現象且蛋白水平增多；RNF220+/-小鼠的腓腸肌肌纖維的直徑變小，表現出萎縮現象且肌肉出現去神經支配現象。因此，RNF220+/-小鼠表現出類似人ALS的行為和病理學特徵。體內外的生化分析發現，RNF220通過促進TDP43蛋白K48類型的經典泛素化修飾參與TDP43蛋白穩定性的調控。

該研究揭示了ALS相關蛋白TDP43穩定性調控新機制，豐富了人們對ALS致機理的認識，為ALS的診療提供了新的潛在靶標和動物模型支撐。近日，該研究結果以Haploinsufficiency of the TDP43 ubiquitin E3 ligase RNF220 leads to ALS-like motor neuron defects in mouse為題發表在Journal of Molecular Cell Biology上。昆明動物所副研究員馬鵬程和博士研究生李雨薇為文章共同第一作者，毛炳宇為文章通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金和雲南省重點項目的支持。

RNF220調控脊髓運動神經元TDP43蛋白穩定性及ALS的發生發展

來源：中國科學院昆明動物研究所

相關焦點

  • 昆明動物所揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制
    昆明動物所揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制 2021-01-07 昆明動物研究所 【字體：大 中 小】
  • 昆明動物所毛炳宇組研究揭示ALS相關蛋白TDP43穩定性調控的新機制
    肌萎縮側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）俗稱漸凍症，是一種以腦運動皮質、腦幹和脊髓運動神經元退行性改變為特徵的進行性麻痺行疾病，其臨床表現主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痺及椎體損害，最終導致吞咽困難，呼吸肌無力而死亡。
  • 肌萎縮側索硬化症的危害你知道嗎?
    肌萎縮側索硬化症對患者的健康影響極大，患者從發病到生命結束都飽受著身心雙方面痛苦。因而，人們對肌萎縮側索硬化症一定要有一個正確的認識，以便更多的幫助他們走出疾病的陰霾。那麼，臨床上具體的，肌萎縮側索硬化症的危害你知道嗎?在臨床上，肌萎縮側索硬化症與愛滋病、癌症齊名。
  • 治療肌萎縮側索硬化症(漸凍人症)的治療方法介紹
    肌萎縮側索硬化症，英語名：amyotrophic lateral sclerosis，簡稱ALS，俗稱漸凍人症。它是一種不可逆的致死性運動神經元疾病，主要症狀是四肢和軀幹的肌肉逐漸無力和萎縮。這種病一般進展迅速，半數以上患者診斷後的平均生存期為3-5年，最後多死於呼吸肌無力導致的呼吸衰竭。
  • 肌萎縮側索硬化症,是一種神經性疾病,會導致吞咽困難,呼吸障礙
    01什麼是肌萎縮側索硬化症？易患病人群有哪些？普通症狀有哪些？02導致肌萎縮側索硬化症的原因有哪些？療效表現如何？如何進行分類？1、導致肌萎縮側索硬化症的原因有哪些？肌肉萎縮性側索硬化的病因仍不明了。百分之二十可能與遺傳和遺傳缺陷有關。另外，重金屬等環境因素也會對運動神經元造成損害。
  • 這項發現,有望催生治療老年痴呆、肌萎縮側索硬化症、癌症、心臟病...
    善於舉一反三的Taylor博士發現，像阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症（ALS）等腦病的患者體內，這一過程會出現混亂。科學家們希望，改變這一過程的藥物，能夠在將來治療多種相關疾病。
  • 罕見疾病肌萎縮側索硬化症致病原因主要有哪些?治療方法有哪些?
    導語：說起來漸凍症很多人都會覺得十分的可怕，這種疾病一旦患上人會漸漸的失去自己的知覺，這種疾病就目前而言還是沒有比較好的方法可以徹底的治癒的，漸凍症也被稱為是肌萎縮側索硬化症，這種疾病本身就是一種比較罕見的疾病。患者中有10％的人是家族性患者，這種疾病的平均發病年齡是58～63歲，其餘90％的患者都是散發性患者，平均發病年齡是43~52歲。
  • 恐怖的「消瘦」,連肌肉都瘦沒了 | 肌萎縮側索硬化症
    一起走進今天的故事——「肌萎縮側索硬化症」。安徽六安的老張是一個老實巴交的漢子，從年輕時到現在七十多一直都很瘦，而且一直「怪病纏身」。最近他惡化到不能呼吸，不能吃飯，連平躺都困難，兒子強迫帶到了醫院。老張從20歲開始左手及左胳膊的力氣就比右側要小，而且瘦，因為不太影響生活，他也沒有太在意。
  • 研究發現調控肌萎縮性脊髓側索硬化症的新基因
    研究發現調控肌萎縮性脊髓側索硬化症的新基因 作者：小柯機器人 發布時間：2019/11/26 15:26:14 美國哈佛大學-麻省理工學院博德研究所Benjamin M. Neale組和Sali M. K.
  • 苯丁酸鈉聯合牛磺二醇治療肌萎縮側索硬化症療效滿意
    苯丁酸鈉聯合牛磺二醇治療肌萎縮側索硬化症療效滿意 作者：小柯機器人 發布時間：2020/9/4 16:20:23 美國麻薩諸塞州總醫院Sabrina Paganoni團隊研究了苯丁酸鈉聯合牛磺二醇治療肌萎縮側索硬化症的療效。
  • ...漸凍症|肌萎縮側索硬化|姚曉黎|中山大學附屬第一醫院|肌肉萎縮...
    來自佛山的曾女士在6月20日「同心致遠協力融凍」-肌萎縮側索硬化協作組2020年學術年會上哭訴道，直到最近，她的父親才被確診為肌萎縮側索硬化症（ALS），也就是大家常說的「漸凍人」。其實，這樣的場景在每一個漸凍人的家庭裡面都將上演。
  • PNAS:研究表明肌萎縮性側索硬化症是一種蛋白疾病
    2014年10月28日 訊 /生物谷BIOON/ --近日研究發現，研究人員運用一項技術來說明個體蛋白微弱的改變，康奈爾大學化學研究人員已經發現了新的引起肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的原因。科學家們利用ESR光譜第一次看到了兩種蛋白之間的明確的差異。Crane說，通過用其他方法進行驗證，動態的蛋白質通過突變發生了巨大的變化，它們顯示出聚合的傾向。在PNAS雜誌上相關文章表明x射線散射也用於研究蛋白質的結構變化和能力之間的相互作用。研究人員發現，蛋白質聚合的水平與ALS症狀的嚴重程度相關。
  • 科研人員揭示紅光調控植物抗蟲媒病毒新機制
    光作為主要的環境因子，不僅調控植物生長發育的每個環節，而且與病害的流行爆發緊密相關。然而，光如何影響植物抗病性，病原微生物如何適應宿主抗性機制從而促進自身的傳播等問題，亟須得到解答。該研究發現，植物雙生病毒衛星DNA編碼的βC1蛋白可以通過靶向光信號途徑的PIF轉錄因子家族調控的蟲媒病毒抗性，促進蟲媒病毒的快速傳播，揭示了光調節雙生病毒-煙粉蝨-植物三者互惠共生的新機制。
  • 肌萎縮側索硬化有什麼要知道?了解早期症狀和治療,更能配合治療
    全身輕微的肉跳是不是肌萎縮側索硬化，這是許多人關心的健康話題，肌萎縮側索硬化又被稱為漸凍人，該病對人的壽命和健康有很大影響，發病率相對較低，治療困難較大，對這種頑固的疑難雜症應及早預防，有助於減少該病的潛在危害。
  • 上海有機所揭示RNA調控漸凍人症致病蛋白TDP-43形成應激核體
    TDP-43是一種重要的RNA結合蛋白，其基因突變可引起肌萎縮性側索硬化症（ALS，俗稱「漸凍人症」）。在正常細胞中，TDP-43蛋白主要彌散分布於細胞核內，但可穿梭至胞漿並與其它蛋白相互作用形成應激顆粒等各種核糖核蛋白複合物，參與RNA剪切、成熟、加工、運輸、轉運、翻譯、降解等多個步驟的調控。
  • ALS肌萎縮側索硬化病因症狀 相關知識科普
    肌萎縮側索硬化（ALS）也叫運動神經元病（MND），後一名稱英國常用，法國又叫夏科（Charcot）病，而美國也稱盧伽雷氏（Lou Gehrig）病。我國通常將肌萎縮側索硬化和運動神經元病混用。它是上運動神經元和下運動神經元損傷之後，導致包括球部（所謂球部，就是指的是延髓支配的這部分肌肉）、四肢、軀幹、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮。病因肌萎縮側索硬化的病因至今不明。20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關。另外有部分環境因素，如遺傳、重金屬中毒等，都可能造成運動神經元損害。
  • 神經科的那些病例:少年型肌萎縮側索硬化
    體格檢查：神清，言語清晰，對答切題，定向力、記憶力和計算力正常，無舌肌萎縮及纖顫，舌肌頂頰肌力 5 級，其餘顱神經未見陽性體徵，頸軟，四肢肌張力正常，右上肢近端肌力 4 級，遠端肌力 3 級，右下肢近端肌力 4 級，遠端肌力 3 級，左側肢體肌力 5 級，雙側下頜反射活躍，四肢腱反射亢進，雙側掌頦反射陽性，雙側 Babinski 徵、Chaddock 徵陽性。四肢深淺感覺檢查正常。
  • JNNP:吸菸與肌萎縮性側索硬化症(ALS)之間的關係
    原創 梅斯醫學 MedSci梅斯肌萎縮性側索硬化症（ALS）是運動神經元的一種神經退行性疾病，導致骨骼肌和延髓肌進行性麻痺，通常在症狀發作的2至3年內因神經肌肉呼吸衰竭而死亡。ALS的發病率是十萬分之1-2，終生風險約為300分之1。ALS的發病高峰年齡為58歲，男性發病率稍高於女性。
  • 調控PD-1蛋白水平穩態的新機制
    今年10月，北京大學基礎醫學院王嘉東教授、王巍教授團隊和北京大學人民醫院申佔龍教授團隊聯合在著名SCI期刊PNAS上發表了題為「KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression」的文章[2]，揭示了一種可在翻譯後水平上調控PD-1蛋白穩態的相關蛋白
  • 腦科學日報:腸道菌調控交感神經節活動性;儀式感可緩解大腦焦慮
    1，方燕姍/劉聰團隊揭示致病蛋白TDP-43形成應激核體的細胞保護新機制來源：小柯生命TDP-43核體響應細胞應激和參與ALS疾病發生的分子機制示意圖。TDP-43是一種重要的RNA結合蛋白，其基因突變可引起肌萎縮性側索硬化症（ALS，俗稱「漸凍人症」）。在正常細胞中，TDP-43蛋白主要彌散分布於細胞核內，但可穿梭至胞漿並與其它蛋白相互作用形成應激顆粒等各種核糖核蛋白複合物，參與RNA剪切、成熟、加工、運輸、轉運、翻譯、降解等多個步驟的調控。