研究發現調控肌萎縮性脊髓側索硬化症的新基因

2021-01-19 科學網

研究發現調控肌萎縮性脊髓側索硬化症的新基因

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/11/26 15:26:14

美國哈佛大學-麻省理工學院博德研究所Benjamin M. Neale組和Sali M. K. Farhan組合作，在肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）的外顯子組測序中，發現一種新的熱休克蛋白編碼基因-DNAJC7。11月25日，《自然—神經科學》在線發表了這一成果。

為了發現ALS的新基因，研究人員分析了3,864例病例和7,839個遺傳匹配的對照外顯子組數據。研究人員在ALS病例中觀察到顯著過量的稀有蛋白截短變異體，這些變異集中在受限基因中。

通過基因水平的分析，研究人員測定了已知的ALS基因，如SOD1、NEK1和FUS。研究人員還觀察到高度受限基因DNAJC7中存在多個截然不同的蛋白截短變體。

DNAJC7的信號強度明顯高於全基因組的顯著性，免疫印跡表明，攜帶p.Arg156Ter變體的ALS患者其成纖維細胞中缺少DNAJC7蛋白。DNAJC7編碼熱休克蛋白家族成員HSP40，它與HSP70蛋白合作通過調控新生多肽的摺疊和降解蛋白質的清除來促進蛋白質穩態。

當這些過程不受調控時，細胞內會發生異常蛋白的錯誤摺疊和積累並導致蛋白聚合，這是神經退行性疾病的病理學標誌。該研究揭示了DNAJC7是調控ALS的新基因。

附：英文原文

Title: Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis implicates a novel gene, DNAJC7 , encoding a heat-shock protein

Author: Sali M. K. Farhan, Daniel P. Howrigan, Liam E. Abbott, Joseph R. Klim, Simon D. Topp, Andrea E. Byrnes, Claire Churchhouse, Hemali Phatnani, Bradley N. Smith, Evadnie Rampersaud, Gang Wu, Joanne Wuu, Aleksey Shatunov, Alfredo Iacoangeli, Ahmad Al Khleifat, Daniel A. Mordes, Sulagna Ghosh, Kevin Eggan, Rosa Rademakers, Jacob L. McCauley, Rebecca Schle, Stephan Zchner, Michael Benatar, J. Paul Taylor, Michael Nalls, Marc Gotkine, Pamela J. Shaw, Karen E. Morrison, Ammar Al-Chalabi, Bryan Traynor, Christopher E. Shaw, David B. Goldstein, Matthew B. Harms, Mark J. Daly, Benjamin M. Neale

Issue&Volume: 2019-11-25

Abstract: To discover novel genes underlying amyotrophic lateral sclerosis (ALS), we aggregated exomes from 3,864 cases and 7,839 ancestry-matched controls. We observed a significant excess of rare protein-truncating variants among ALS cases, and these variants were concentrated in constrained genes. Through gene level analyses, we replicated known ALS genes including SOD1, NEK1 and FUS. We also observed multiple distinct protein-truncating variants in a highly constrained gene, DNAJC7. The signal in DNAJC7 exceeded genome-wide significance, and immunoblotting assays showed depletion of DNAJC7 protein in fibroblasts in a patient with ALS carrying the p.Arg156Ter variant. DNAJC7 encodes a member of the heat-shock protein family, HSP40, which, along with HSP70 proteins, facilitates protein homeostasis, including folding of newly synthesized polypeptides and clearance of degraded proteins. When these processes are not regulated, misfolding and accumulation of aberrant proteins can occur and lead to protein aggregation, which is a pathological hallmark of neurodegeneration. Our results highlight DNAJC7 as a novel gene for ALS.

DOI: 10.1038/s41593-019-0530-0

Source: https://www.nature.com/articles/s41593-019-0530-0

相關焦點

  • 新藥物或可治療肌萎縮性脊髓側索硬化症
    肌萎縮性脊髓側索硬化症是一種漸進和致命的神經退行性疾病。
  • Nature:兩個新基因突變引發肌萎縮性脊髓側索硬化症
    2013年3月17日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，以聖裘德兒童研究醫院為首實施完成的一項新研究發現，在肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），也被稱為盧伽雷氏病等有關的退行性疾病中，兩個基因突變是導致神經細胞死亡主要原因。這兩個基因突變發生導致細胞內的蛋白質異常積聚，這些蛋白質在正常RNA的功能起著至關重要的作用，也與癌症有關，包括尤文氏肉瘤，骨腫瘤。
  • FDA認可肌萎縮性脊髓側索硬化症新藥NurOwn
    近日，BrainStorm公司研製的肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）治療新藥NurOwn已被FDA指定為罕見病治療藥。BrainStorm是一家正處在發展階段的製藥公司，主要致力於成人幹細胞療法藥物的研發，這類藥物主要用於治療神經退行性疾病。
  • 昆明動物所揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制
    昆明動物所揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制 2021-01-07 昆明動物研究所 【字體：大 中 小】
  • 肌萎縮側索硬化症,是一種神經性疾病,會導致吞咽困難,呼吸障礙
    導語：肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)又稱運動神經元病(MND)。此病在英國比較的多。肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)我國最常見的一種疾病。這是由上下運動神經元的損傷引起的，導致四肢、軀幹、胸腹肌肉逐漸衰弱萎縮。
  • 科研人員揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制
    肌萎縮側索硬化症（ALS）俗稱漸凍症，是一種以腦運動皮質、腦幹和脊髓運動神經元退行性改變為特徵的進行性麻痺行疾病，其臨床表現主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痺及椎體損害，最終導致吞咽困難，呼吸肌無力而死亡。
  • Cell Rep:發現治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的新靶點
    2012年9月2日 訊 /生物谷BIOON/ --肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS， Amyotrophic lateral sclerosis）是一種對大腦神經元和脊髓（控制隨意肌移動）極具破壞性的進行性疾病。
  • PNAS:研究表明肌萎縮性側索硬化症是一種蛋白疾病
    2014年10月28日 訊 /生物谷BIOON/ --近日研究發現，研究人員運用一項技術來說明個體蛋白微弱的改變，康奈爾大學化學研究人員已經發現了新的引起肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的原因。ALS是一種複雜的神經退行性疾病，它通常具有遺傳特性，基因缺陷導致它可以被遺傳。科學家早已知道破壞性的蛋白質編碼基因是「超氧化物歧化酶1」或SOD1，這是一個關鍵的含銅酶，該酶通過破壞自由基來保護細胞免受氧化損傷。科學家們推測，ALS疾病是由於神經元氧化損傷所導致的，Crane說。
  • 李氏大藥廠(00950):治療肌萎縮性脊髓側索硬化症新藥上市申請獲...
    公告 李氏大藥廠(00950)：治療肌萎縮性脊髓側索硬化症新藥上市申請獲藥監局受理 2020年2月6日 19:02:18 查看PDF原文 智通財經網智通財經APP訊，李氏大藥廠(00950)發布公告，於2019年12月30日，公司全資附屬公司李氏大藥廠(香港)有限公司(李氏香港)的《Teglutik》®新藥上市申請已獲中國國家藥品監督管理局受理，該藥物乃用於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症
  • ...糖尿病藥物二甲雙胍或有望治療最常見的肌萎縮性脊髓側索硬化症!
    2020年7月29日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，研究人員發現，一種FDA批准的糖尿病藥物或在治療遺傳性肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）展現出了早期的希望，ALS是一種引發患者機體癱瘓的毀滅性神經性疾病；ALS是一種影響大腦和脊髓中神經元細胞功能的進行性疾病，運動神經元能將信號從大腦中信號傳輸到肌肉中並讓機體發生移動，ALS會誘發這些運動神經元死亡，從而導致患者失去說話
  • 肌萎縮側索硬化症的危害你知道嗎?
    肌萎縮側索硬化症對患者的健康影響極大，患者從發病到生命結束都飽受著身心雙方面痛苦。因而，人們對肌萎縮側索硬化症一定要有一個正確的認識，以便更多的幫助他們走出疾病的陰霾。那麼，臨床上具體的，肌萎縮側索硬化症的危害你知道嗎?在臨床上，肌萎縮側索硬化症與愛滋病、癌症齊名。
  • 昆明動物所毛炳宇組研究揭示ALS相關蛋白TDP43穩定性調控的新機制
    肌萎縮側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）俗稱漸凍症，是一種以腦運動皮質、腦幹和脊髓運動神經元退行性改變為特徵的進行性麻痺行疾病，其臨床表現主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痺及椎體損害，最終導致吞咽困難，呼吸肌無力而死亡。
  • 導致亨廷頓病的一種基因突變,竟會觸發額顳葉痴呆和漸凍症
    美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的研究人員領導的一項研究發現，額顳葉痴呆(FTD)和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)這兩種神經系統疾病，以及通常被認為導致亨廷頓舞蹈症（Huntington's disease）的基因突變之間，竟然存在令人驚訝的聯繫！
  • 李氏大藥廠(00950.HK):治療肌萎縮性脊髓側索硬化症新藥上市申請獲...
    新藥上市申請已獲中國國家藥品監督管理局受理，該藥物乃用於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症。《Teglutik》?為ItalfarmacoS.A.引進產品，Italfarmaco為一家專業製藥公司，於五大洲60多個國家從事探索、開發、製造及營銷品牌處方藥及非處方藥。
  • 治療脊髓性肌萎縮症有藥了:一支1448萬元
    治療小兒脊髓性肌肉萎縮基因療法近日在美國上市，一支藥物標價210萬美元(約1448萬元)，堪稱史上最貴藥。這個消息也引起了患兒家長的強烈關注，巨額收費也引發了質疑。南京市婦幼保健院專家介紹說，脊髓性肌萎縮症是嬰幼兒的「頭號」遺傳病。但準爸媽在婚前、孕、產前篩查，可以減少新發病例。
  • 恐怖的「消瘦」,連肌肉都瘦沒了 | 肌萎縮側索硬化症
    神經源性損害，說明疾病來源於神經；累積頸、腰、顱說明疾病累積非常廣泛。當仔細觀察老張的手，可以發現這是一種極度恐怖的消瘦，連手掌的大魚際、小魚際都瘦沒了。老張再次複查肌電圖：仍提示廣泛神經源性損害。最終，老張被擬診為和著名物理學家霍金一樣的疾病——肌萎縮側索硬化（ALS），俗稱為漸凍人症。
  • 治療肌萎縮側索硬化症(漸凍人症)的治療方法介紹
    肌萎縮側索硬化症，英語名：amyotrophic lateral sclerosis，簡稱ALS，俗稱漸凍人症。它是一種不可逆的致死性運動神經元疾病，主要症狀是四肢和軀幹的肌肉逐漸無力和萎縮。這種病一般進展迅速，半數以上患者診斷後的平均生存期為3-5年，最後多死於呼吸肌無力導致的呼吸衰竭。
  • 這項發現,有望催生治療老年痴呆、肌萎縮側索硬化症、癌症、心臟病...
    善於舉一反三的Taylor博士發現，像阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症（ALS）等腦病的患者體內，這一過程會出現混亂。科學家們希望，改變這一過程的藥物，能夠在將來治療多種相關疾病。