【學術前沿】Cancer Discovery | 劉玉/陳崇揭示染色體17p缺失驅動...

2020-12-12 澎湃新聞

基因組不穩定性是腫瘤的顯著特徵，其中90%以上的人類腫瘤含有染色體拷貝數變【1】。染色體17p缺失是最為常見的染色體變異，並與患者預後不良密切相關。2016年，劉玉、陳崇教授作為共同第一作者，在Nature發表研究論文「Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms」，首次證明了染色體大片段缺失作為一個整體能促進腫瘤的發生發展，並證明17p上還有p53之外的未知的腫瘤抑制基因（第一完成單位四川大學）【2】。

在此基礎上，2020年9月25日，四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室劉玉-陳崇教授團隊Cancer Discovery上在線發表了題為「An epigenetic mechanism underlying chromosome 17p deletion-driven tumorigenesis」 的研究論文，闡明了染色體17p缺失促進腫瘤發生發展的一種新的表觀遺傳學機制。

在體內成瘤的shRNA文庫篩選的基礎上，劉玉-陳崇教授團隊利用基因編輯、基因工程小鼠和RNA幹擾等多種遺傳學手段，鑑定了染色體17p上新的腫瘤抑制基因PHF23。通過競爭性移植、轉錄組測序發現PHF23對B細胞的分化具有重要作用。有趣的是，作者發現PHF23是一個單倍劑量不足的腫瘤抑制基因，這與染色體17p缺失也都為雜合缺失相一致。團隊之前的工作發現急性髓性白血病中染色體7q缺失中的MLL3也是一個單倍劑量不足的腫瘤抑制基因不謀而合【3】。

PHF23是組蛋白3第四位賴氨酸甲基化的reader。劉玉-陳崇教授利用Co-IP/MS、ChIP-seq、RNA-seq等多組學分析，發現PHF23與SIN3-HDAC等形成一個新的表觀遺傳學蛋白質機器PSH（PHF23-SIN3-HDAC）複合物。PHF23通過PSH複合物抑制HDAC的組蛋白H3K27去乙醯化功能，從而協調H3K4me3和H3K27ac兩個不同的組蛋白修飾，促進基因表達，特別是腫瘤抑制基因以及p53通路相關基因的上調。因此，作者提出在染色體17p雜合缺失的腫瘤細胞中，PHF23的單倍劑量不足與共同缺失的p53協調作用，共同抑制p53通路基因，從而促進腫瘤的發生發展。

綜上所述，該研究發現PHF23是染色體17P上新的腫瘤抑制基因，PHF23與SIN3-HDAC形成一個新的表觀遺傳調控的蛋白質機器PSH複合物，進而抑制HDAC的組蛋白H3K27去乙醯化功能，協調H3K4me3和H3K27ac兩個不同的蛋白修飾促進基因表達。該研究不僅闡明了染色體17p缺失促進腫瘤發生的新的表觀遺傳學機制，還為研究染色體拷貝數變異在腫瘤中的作用提供了一個範式。

四川大學是論文的第一和通訊單位。四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室博士生陳梅、陳雪蘭是該論文的第一作者，劉玉教授和陳崇教授為該論文的共同通訊作者。

原文連結：

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/09/25/2159-8290.CD-20-0336

參考文獻

1. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674.

2. Liu, Y., Chen, C., Xu, Z., Scuoppo, C., Rillahan, C.D., Gao, J., Spitzer, B., Bosbach, B., Kastenhuber, E.R., Baslan, T., et al. (2016). Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms. Nature 531, 471-475.

3. Chen, C., Liu, Y., Rappaport, A.R., Kitzing, T., Schultz, N., Zhao, Z., Shroff, A.S., Dickins, R.A., Vakoc, C.R., Bradner, J.E., et al. (2014). MLL3 is a haploinsufficient 7q tumor suppressor in acute myeloid leukemia. Cancer Cell 25, 652-665.

來源：BioArt

1980-2020

原標題：《【學術前沿】Cancer Discovery | 劉玉/陳崇揭示染色體17p缺失驅動腫瘤發生的表觀遺傳學機制》

閱讀原文

相關焦點