以下文章來源於BioArt ，作者BioArt
BioArt
高屋建瓴，提供專家點評，引導學術爭論，展現學術批評；誠心實意，關注科研生態，推廣科研經驗，倡導師生交流。
關注我們，獲取更多精彩內容
責編 | 兮
人是結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)的唯一自然宿主【1】。在人類歷史中，結核分枝桿菌導致了超過十億人的死亡【2】，是導致死亡人數最多的感染性疾病，西方將結核稱為「白色瘟疫」 （white plague）【3】。當人初次接觸結核菌時，個體反應存在巨大差異。大約5-10%的初次接觸者會出現臨床症狀（原發性結核），85%會進入結核潛伏期（潛伏性結核 - 感染了結核，但尚不發病），大約5-10%則對結核感染天然免疫 【4】。大約10-20%的原發性結核患者會有嚴重的全身多器官感染甚至死亡。在如今的21世紀，人類依然被「白色瘟疫」所困擾，全球大約有四分之一到三分之一的人口患有潛伏性結核【5】。只有在大約5-10%的潛伏性結核患者中，結核菌會在他一生的某個階段甦醒，產生臨床症狀，而剩餘的90%人則會「幸運」的隱性攜帶一生且不受其困擾【4】。美國紐約的洛克菲勒大學的Jean-Laurent Casanova教授和法國Institut Imagine的Laurent Abel教授，在過去的二十五年一直在試圖理解結核病的個體差異性。
他們通過人類遺傳學的方法研究一個結核的「兄弟」疾病 - 遺傳性分枝桿菌易感症候群(mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD) 【6,7】 。MSMD是一組以對微弱毒力的分枝桿菌(結核分枝桿菌、卡介苗、非典型的或非結核性的分枝桿菌)和沙門菌易感為特點的原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PID)。MSMD在人群中發病率比較低(1/50,000 - 1/100,000)，並且往往以家族性的形式發病，有明顯的遺傳學特徵。Casanova和Abel教授相信，通過研究MSMD這種罕見病，可以找到分枝桿菌易感（包括結核分枝桿菌）或者結核個體差異的遺傳因素，而確定有效控制分枝桿菌的免疫學機制。在過去的二十五年，位於十六個基因的罕見突變被證明可導致MSMD。這十六個基因有明顯的遺傳異質性(genetic heterogeneity)和等位基因異質性（allelic heterogeneity)，但是都屬於同一個免疫通路：白介素12/23-γ幹擾素 (IL-12/23-IFN-γ)的免疫通路【6,7】。但是他們只解釋了大約50%的MSMD病人，還有50%MSMD病人的發病機制（尤其他們的遺傳學的因素）尚不明確。
圖1
2020年12月8日，Casanova教授和楊睿博士（共同通訊和第一作者）團隊在Cell上發表了文章Human T-bet Governs Innate and Innate-like Adaptive IFN-γ Immunity against Mycobacteria，報導了一個新的MSMD病例，病人在接種卡介苗（毒力弱的活BCG疫苗）以後出現了典型的局部淋巴結感染以及後來發展到了全身多系統彌散性卡介苗感染【8】。通過全外顯子測序等方法，本文作者發現了一個位於TBX21基因的純合子插入缺失突變(in-del mutation)。通過體外過表達實驗和對於病人血細胞轉化細胞系的研究，作者們證明了病人有常染色體隱性完全T-bet基因缺陷病 (autosomal recessive complete human T-bet deficiency)。T-bet所調控的γ幹擾素合成以及下遊基因的染色質可及性(chromatin accessibility)在病人細胞裡面完全喪失。
TBX21編碼了一個重要的免疫轉錄因子（T-bet）。自從2000年被Laurie H. Glimcher組發現以來，T-bet轉錄因子被廣泛的研究【9,10】。T-bet是調控1型輔助T細胞 （TH1）的最重要的轉錄因子。後來，T-bet被發現也在先天免疫系統 (innate immunity)和先天樣淋巴細胞(innate-like adaptive lymphocytes)起到關鍵作用。但是，幾乎所有的研究都局限於T-bet基因敲除小鼠模型。T-bet在人體的作用，大多是來自基於小鼠實驗模型的數據的推斷，卻沒有被在人體被直接研究過。
作者們通過對病人外周血細胞詳細的研究，發現先天免疫系統的自然殺傷細胞(natural killer cell, NK)和先天免疫細胞中的不變性自然殺傷T細胞(invariant NKT, iNKT)，人體粘黏膜相關恆定T細胞(mucosal-associated invariant T cell, MAIT)和Vδ2 γδT淋巴細胞的發育和成熟存在明顯的缺陷。其中NK，iNKT和Vδ2 γδT淋巴細胞在卡介苗體外感染的時候有明顯的 γ幹擾素的合成障礙。令人意外的是，儘管T-bet在過去20年被證明主要在傳統的CD4+ 和 CD8+ T淋巴細胞產生作用，病人的CD4+ 和 CD8+ T淋巴細胞似乎保留了完好的針對分枝桿菌的免疫功能。
圖2
該文不但在人體證實了小鼠中二十年以來的關於T-bet的部分重要發現，也發現了一些跟敲除小鼠中不一致或者之前未知的新結論：1. T-bet在MAIT和Vδ2 γδT淋巴細胞的發育和成熟中起重要作用；2. T-bet決定了NK, iNKT, MAIT, Vδ2 γδT的 γ幹擾素的正常合成; 3.儘管T-bet敲除小鼠在實驗模型中對於超過20多種病原體易感，人T-bet免疫缺陷患者對於除了分枝桿菌以外的病原體感染保持了正常的反應；4.最後出乎意料的，T-bet在傳統的CD4+ 和 CD8+ T淋巴細胞的作用似乎是「冗餘」的。
隨著更多的新的高通量免疫表型分析的出現和免疫學研究方法的進步，通過遺傳學的方法直接研究人體免疫學能幫助我們解決動物模型的局限性，並且理解跟人體疾病更相關的科學問題【11】。同時，或許有更多甚至所有的重症的感染性疾病都跟先天免疫缺陷有關，具體地說，至少一部分因為感染不幸死亡的患者可能是因為攜帶先天的跟免疫相關的基因缺陷(inborn errors of immunity) 【12-14】。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.046
參考文獻
1. Gagneux S. Host-pathogen coevolution in human tuberculosis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012 Mar 19;367(1590):850-9. doi: 10.1098/rstb.2011.0316. PMID: 22312052; PMCID: PMC3267123.
2. Boisson-Dupuis S. The monogenic basis of human tuberculosis. Hum Genet. 2020 Jun;139(6-7):1001-1009. doi: 10.1007/s00439-020-02126-6. Epub 2020 Feb 13. PMID: 32055999; PMCID: PMC7275886.
3. Dubos R, Dubos J. The White Plague: Tuberculosis, Man and Society. Boston; Little, Brown & Co., 1952, p. 7, 10, 13-14, 70-73, 91, 98, 203.
4. Abel L, El-Baghdadi J, Bousfiha AA, Casanova JL, Schurr E. Human genetics of tuberculosis: a long and winding road. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014 May 12;369(1645):20130428. doi: 10.1098/rstb.2013.0428. PMID: 24821915; PMCID: PMC4024222.
5. Global tuberculosis report 2020. WHO. ISBN 978-92-4-001313-1 (electronic version)
6. Bustamante J. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: recent discoveries. Hum Genet. 2020 Jun;139(6-7):993-1000. doi: 10.1007/s00439-020-02120-y. Epub 2020 Feb 5. PMID: 32025907; PMCID: PMC7275902.
7. Kerner G, Rosain J, Guérin A, Al-Khabaz A, Oleaga-Quintas C, Rapaport F, Massaad MJ, Ding JY, Khan T, Ali FA, Rahman M, Deswarte C, Martinez-Barricarte R, Geha RS, Jeanne-Julien V, Garcia D, Chi CY, Yang R, Roynard M, Fleckenstein B, Rozenberg F, Boisson-Dupuis S, Ku CL, Seeleuthner Y, Béziat V, Marr N, Abel L, Al-Herz W, Casanova JL, Bustamante J. Inherited human IFN-γ deficiency underlies mycobacterial disease. J Clin Invest. 2020 Jun 1;130(6):3158-3171. doi: 10.1172/JCI135460. PMID: 32163377; PMCID: PMC7260033.
8. Yang et al. Human T-bet governs innate and innate-like adaptive IFN-γ immunity agaisnt Mycobacteria. Cell. 2020
9. Szabo, S.J., Kim, S.T., Costa, G.L., Zhang, X., Fathman, C.G., and Glimcher, L.H. (2000). A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commit- ment. Cell 100, 655–669.
10. Szabo, S.J., Sullivan, B.M., Stemmann, C., Satoskar, A.R., Sleckman, B.P., and Glimcher, L.H. (2002). Distinct effects of T-bet in TH1 lineage commitment and IFN-gamma production in CD4 and CD8 T cells. Science 295, 338–342.
11. Davis MM, Brodin P. Rebooting Human Immunology. Annu Rev Immunol. 2018 Apr 26;36:843-864. doi: 10.1146/annurev-immunol-042617-053206. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29490162; PMCID: PMC6677260.
12. Notarangelo LD, Bacchetta R, Casanova JL, Su HC. Human inborn errors of immunity: An expanding universe. Sci Immunol. 2020 Jul 10;5(49):eabb1662. doi: 10.1126/sciimmunol.abb1662. PMID: 32651211; PMCID: PMC7647049.
13. Casanova, JL., Abel, L. The human genetic determinism of life-threatening infectious diseases: genetic heterogeneity and physiological homogeneity?. Hum Genet 139, 681–694 (2020). https://doi.org/10.1007/s00439-020-02184-w
14. Casanova JL, Abel L. Lethal Infectious Diseases as Inborn Errors of Immunity: Toward a Synthesis of the Germ and Genetic Theories. Annu Rev Pathol. 2020 Apr 14. doi: 10.1146/annurev-pathol-031920-101429. Epub ahead of print. PMID: 32289233.
來源：BioArt
1980-2020
喜歡此內容的人還喜歡
原標題：《【學術前沿】人免疫轉錄因子T-bet的遺傳缺陷揭示抵抗分枝桿菌的新免疫學機制》
閱讀原文