骨肽類注射劑修改說明書背後，是重點監控藥品如何進一步監管，以及多組分生化藥注射劑的再評價。
1月3日，國家藥監局發布公告，決定對骨肽類注射劑〔包括骨肽注射液、骨肽氯化鈉注射液、注射用骨肽和注射用骨肽（Ⅰ）〕說明書不良反應、注意事項等項進行修訂。
公告顯示，骨肽類注射劑有嚴重過敏反應病例報告，對該藥物過敏者應禁用。該藥應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。
值得注意的是，「骨肽類注射劑」為《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄》藥品，也曾多次出現在各地的輔助用藥重點監控目錄中。其在國內的生產企業達20多家，臨床用量極大。
骨肽類注射劑屬於多組分生化藥注射劑，和飽受批評的中藥注射液一樣，其臨床用藥的安全性和有效性都存疑，但其再評價工作推進緩慢。
引發過敏性休克情況突出
骨肽是從健康豬四肢骨中提取而成的製劑，複方骨肽是健康豬四肢骨與全蠍提取液製成的複方製劑，屬於醫保乙類品種。目前，臨床上骨肽和複方骨肽主要用於骨折的治療，以及風溼、類風溼性關節炎等疾病的輔助治療。
國家藥監局對骨肽類注射劑的主要修訂內容為增加警示語內容，增加相關不良反應內容，在原有禁忌的基礎上，添加兒童禁用，嚴重肝腎功能不全者禁用，孕婦及哺乳期婦女禁用等。
「醫學界」注意到，早在2010年，原國家食藥監局就曾發布通報指出，骨肽和複方骨肽注射劑在臨床使用中的嚴重過敏反應——過敏性休克情況較嚴重，臨床不合理用藥現象也較突出。
2004年初至2009年底，國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫中有關骨肽和複方骨肽的病例報告數共計3855例，且基本呈每年遞增趨勢。其中，有關骨肽的病例2933例，涉及注射劑型2705例；有關複方骨肽的病例922例，均為注射劑型。骨肽和複方骨肽嚴重病例報告共計146例（骨肽：106例；複方骨肽：40例），約佔所有報告的4％，且均為注射劑型。此外，廣東省不良反應監測中心也曾收到506例相關的不良反應報告。
四川省人民醫院藥劑科對1994-2010年骨肽注射劑不良反應文獻進行統計分析，發現骨肽注射劑不良反應以過敏反應最為常見，共21例（52.5%），其中過敏性休克10例（25.0%）。除此之外，關節疼痛6例（15.0%），單純藥物熱2例（5.0%），血尿2例（5.0%），高血鈣1例。
而且，骨肽注射液發生不良反應的時間最短在輸液2分鐘後出現，而最長在持續輸液2周時出現。
骨肽注射液臨床應用廣泛，甘肅省清水縣中醫院劉玉棟的研究發現，該院骨肽注射液的過敏率高達30%。
在這30例臨床用藥病例中，過敏性藥疹共5例，胸悶、心悸、氣短、頭暈、眼花、噁心、嘔吐等全身不適者3例，還有1例過敏性休克者，「經搶救雖脫險，但為我們臨床用藥敲響警鐘。此後該藥在臨床中的應用已大為減少，甚至以相關藥物替代之。」研究論文指出。
多組分生化藥注射劑的安全性
骨肽類注射劑為什麼容易引起過敏反應，甚至嚴重的過敏性休克？
「骨肽注射液含多種骨代謝的活性肽類，是由新鮮或冷凍的豬或胎牛四肢骨中提取的活性肽類成分製成的。注射射用骨肽中含有有機鈣、磷、無機鈣、無機鹽、微量元素、胺基酸及多種骨生長因子等，可能尚存少量的異性蛋白，其不良反應有文獻記載。」論文《30例骨肽注射液致不良反應分析》指出了原因，「也可能在生產工藝環節上影響了產品的純度，進入人體後引起過敏反應。」
也就是說，注射用骨肽本身含有的活性物質，就可能導致不良反應。以複方骨肽注射液為例，其是在普通骨肽注射液基礎上，加全蠍提取液，採用現代生物工程技術製成的複方肽類製劑，其有效成分為分子量為10000以下骨多肽及全蠍多肽。經分離研究，骨多肽中含有骨形態發生蛋白（BMP）、B- 轉化生長因子（TGF-B）、成纖維細胞生長因子（FGF），全蠍多肽中含有蠍毒鎮痛肽（SAP）和蠍毒抗炎肽（SPP）等活性成分。
「在整個生產過程中，由於採用了高效的細胞破碎和分子篩技術，複方骨肽注射液中肽類物質含量是普通骨肽注射液的3倍，每1ml含多肽物質不低15.0mg，其中 BMP 含量增加尤為顯著。」浙江省中醫院黃文紅在論文《靜脈使用複方骨肽注射液過敏變態反應2例的報導》中分析稱，「一般認為蛋白及肽類有較強的抗原性，臨床反應可能是由於此蛋白多次輸入體內產生抗體，再次輸入後發生遲發性三型變態反應, 引起發熱。」
另外，生產工藝在骨肽類注射液的製備過程中至關重要。
發明專利「注射用複方骨肽及其製備工藝」（專利編號為N100377741C）介紹了這一生化注射液製備生產的歷史背景。「我國生化製藥工作者，在祖國傳統醫學的啟發下，以哺乳動物的四肢骨為原料，應用現代生物技術提取有效成分，研製成了生化藥物——骨肽注射液。」
注射用複方骨肽的製備工藝 / 專利文獻截圖
但是「醫學界」檢索發現，多個介紹骨肽和複方骨肽注射液製備工藝的專利文獻，均提到「多肽類藥物分子量較大，分子易聚集，脂溶性差、不易透過生物膜。」
此外，「複方骨肽溶液的主要成分為小分子多肽類物質，在保存過程中極易引起聚合形成大分子，從而影響生物活性和用藥安全。」
注射劑再評價
在骨肽類注射劑修改說明書背後，兩個政策背景不容忽視——首先，作為一種重點監控藥品，重新修訂說明書，似乎成為了一種政策趨勢。
這不是國家藥監局發布的第一個重點監控藥品說明書修訂公告。2019年9月3日，國家藥監局要求「丹參川芎嗪注射液」修訂說明書，修改內容同樣包括增加警示語，對不良反應、禁忌、注意事項進行修訂等。
2016年11月，國家藥監局發布《總局關於修訂單唾液酸酸四己糖神經節苷脂鈉注射劑說明書的公告》，要求國內外所有「單唾液酸酸四己糖神經節苷脂鈉注射劑」生產企業修改產品說明書，增加關於「吉蘭-巴雷症候群」的警示語。
國家藥監局網站顯示，截至2019年底，2019年國家藥監局公布的藥品說明書修訂公告共有29例，其中大部分是中成藥。大部分藥品都對藥品禁忌、不良反應、注意事項等進行了修訂，從而進一步保證藥品在臨床使用中的安全與對症。
但是，骨肽類注射劑的問題，不僅僅是「修訂說明書」這麼簡單，其自身的有效性，目前沒辦法在現代醫學框架下予以說明。
早在2008年，國家食品藥品監督管理局（CFDA）就發布了《關於發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》，對多組分生化藥注射劑的安全性和有效性問題提出質疑：
「多組分生化藥是指原材料來源於人、動物的組織或者體液，或者通過發酵而來的非單一成分的藥品。大多數該類產品的組成成分不完全明確，按照化學藥品的質控方式很難控制其質量；並且動物來源、工藝條件的細小變化均有可能導致物質基礎的變化，而這些質量上的變化較難通過終產品的質量標準加以控制，從而可能會引發不可預測的不良反應。另外，部分已上市生化藥的安全性和有效性尚不完全確切。」
注射劑特別是靜脈注射劑，本身又屬於高風險劑型。骨肽類注射劑作為一種多組分生化藥注射劑，近年來，和中藥注射液一樣，其再評價已經成為業界最關注的熱點。
評論普遍認為，「注射劑再評價最難執行的兩類產品主要是多組分生化藥注射劑和中藥注射劑，這兩類藥品早期上市的上市研究普遍缺乏臨床有效性和安全性數據，並且不良反應率較高，有效成分複雜。」
近年來，隨著藥品監管體制改革的深入推進,國家有關部門陸續出臺了一系列與生化藥注射劑相關的新法規和政策。
2008年1月8日，國家食品藥品監督管理局頒布了《多組分生化藥注射劑基本技術要求(試行)》，提出了多組分生化藥注射劑審評中的重點關注點和相應的技術要求。2017年3月16日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）藥品審評中心發布了藥品生產質量管理規範（GMP）生化藥品附錄，作為《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》配套文件，旨在對生化藥品的監管制定更具體、更嚴格的監管措施。
2007年-2017年相關政策匯總 / 識敏信息
但是分析認為，2007年到2017年十年裡的政策方向是不停在提升質量，特別是有效成分含量純度。「以往中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的研究是基於安全性目標，提升有效成分的含量純度，但是安全性高不代表該藥有效。」
在推進中藥注射劑和多組分生化藥注射劑安全性的同時，2017年10月，CFDA舉行的「關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新新聞發布會」，明確提出了「中藥注射劑的評價首先是評價有效性，同時也要審查安全性」。
這意味著CFDA對個別注射劑的「安全無效」說「不」，又一次提升了對中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的要求，「有效性是藥品的根本屬性，如果沒有療效，藥品就沒有價值。」
參考資料：
食品藥品監管局網站：食品藥品監管局提醒骨肽複方骨肽注射劑不良反應
國家藥品不良反應監測中心：藥品不良反應信息通報（第26期）
國家藥品監督管理局：藥品說明書修訂公告
CN1579541A：注射用複方骨肽及其製備工藝
CN102988423A：一種複方骨肽脂質體注射劑
注射液再評價：有效性研究是必選項，醫藥經濟報
鄭璐俠, 史芳亮等，生化藥注射劑的質量評價策略與技術要點，醫藥導報, 2019, 38(7): 874-879
附 ：骨肽類注射劑〔骨肽注射液、骨肽氯化鈉注射液、注射用骨肽和注射用骨肽（Ⅰ）〕說明書修訂要求
一、增加【警示語】內容：
本品有嚴重過敏反應病例報告，對本品過敏者禁用。本品應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。
二、【不良反應】必須包含但不限於以下內容：
上市後不良反應監測數據顯示本品可見以下不良反應：
皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、潮紅、局部紅腫、口唇腫脹、多汗等；
全身性損害：寒戰、發熱、高熱、疼痛、面色蒼白、乏力、水腫、胸痛等；
呼吸系統損害：胸悶、呼吸困難、氣喘、咳嗽、喉頭水腫、哮喘等；
消化系統損害：噁心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘、肝功能異常等；
免疫系統損害：過敏反應、過敏樣反應、過敏性休克、面部水腫等
神經系統損害：頭暈、頭痛、局部麻木、感覺異常、抽搐、震顫、肌肉痙攣、煩躁、意識模糊等；
心血管系統損害：心悸、紫紺、血壓升高、血壓降低、心前區不適等；
視覺損害：結膜充血、視物模糊、流淚等；
血液系統：紫癜、白細胞減少、粒細胞減少等，有溶血性貧血的個案報導；
其他：腎功能異常、尿失禁、靜脈炎、注射部位紅腫、注射部位疼痛、耳鳴、肌痛、關節痛等，有高血鈣的個案報導。
三、在原有【禁忌】的基礎上，添加如下內容：
兒童禁用。
嚴重肝腎功能不全者禁用。
孕婦及哺乳期婦女禁用。
四、在原有【注意事項】的基礎上，添加如下內容：
本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。
加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停藥，採用積極救治措施，救治患者。
建議使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，首次用藥，建議選用小劑量慢速滴注。
臨床使用應單獨給藥，需合併使用其他藥物時，應分別滴注，且兩組給藥之間需衝管。
用藥期間注意監測肝腎功能。
高血壓患者用藥期間嚴密監測血壓變化。
高鈣血症者慎用。
五、【兒童用藥】修改為：
兒童禁用。
六、【老年用藥】修改為：
未進行該項試驗，且無可靠參考文獻。
七、【孕婦及哺乳期婦女用藥】修改為：
孕婦及哺乳期婦女禁用。
（註：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一併進行修訂。）
作者：李興鵬 / 朱雪琦
來源：「醫學界」公眾號
責編：鄭華菊
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