腦科學頂刊導讀034期:聚焦抑鬱症的前沿機制

2020-12-23 腦科學君

頂刊導讀目錄

1，抗抑鬱藥與安慰劑治療對重度抑鬱症患者的皮層連接調節作用: 隨機臨床試驗的二次分析

2，人淋巴母細胞系中潛在的抑鬱和抗抑鬱反應生物標誌物：來自對治療有反應和對治療有抵抗力的受試者的SSRI和omega-3多不飽和脂肪酸的作用

3，內源性阿片類藥物在阿片類藥物成癮、疼痛和抑鬱症的交匯點：尋找精準醫學的方法

4，新型神經因子FAM19A5/TAFA5在小鼠的抑鬱樣行為和空間記憶中起至關重要的作用

5，腸道微生物組以區域特異性方式調節非人類靈長類動物抑鬱模型腦-腸軸的甘油磷脂代謝

1，抗抑鬱藥與安慰劑治療對重度抑鬱症患者的皮層連接調節作用: 隨機臨床試驗的二次分析

期刊：Jama Psychiatry

作者：Ayden

靜息狀態下，在α、β和γ頻段內，使用舍曲林(SER)與安慰劑(PLA)治療的效果

儘管fMRI的發現表明大腦皮層連接網絡在重度抑鬱症的治療方法選擇中發揮作用，但其臨床應用仍然有限。本研究探討了腦電連接性是否能揭示抗抑鬱治療的神經調節因子。

這是一項安慰劑對照、雙盲隨機臨床試驗，數據分析來自臨床護理研究中抗抑鬱藥物反應的調節因子和生物特徵。患者接受選擇性血清素再攝取抑制劑鹽酸舍曲林（selective serotonin reuptake inhibitor sertraline hydrochloride）或安慰劑治療8周。

結果顯示，整個連接組的分析中，在抗抑鬱劑組和安慰劑組中存在廣泛的皮層區域內部和之間連接的減少。較強的α頻段和較低的γ頻段連接性預示了較好的安慰劑療效和較差的抗抑鬱療效。這些調節的連接水平越低，快感缺乏的程度越高。在治療組中，緩解治療反應的連接性特徵不同於從基線到治療後1周變化的連接性特徵。

這些發現顯示了基於腦電的網絡功能連接分析區分抗抑鬱藥和安慰劑的反應的效用。頂葉皮層區域在預測安慰劑結果中發揮了作用。從治療的角度來看，充分利用導致安慰劑反應與抗抑鬱反應不同的治療成分，可為在臨床試驗中建立安慰劑特徵提供一個替代方向，從而增強隨機臨床試驗中的信號檢測。

2，人淋巴母細胞系中潛在的抑鬱和抗抑鬱反應生物標誌物：來自對治療有反應和對治療有抵抗力的受試者的SSRI和omega-3多不飽和脂肪酸的作用

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

健康對照組和抑鬱症患者抗抑鬱治療後LCL基因的基礎表達水平

雖然存在現有一些用於抑鬱症的治療策略，但大多數抗抑鬱藥需要幾周才能達到完全的生化功效，且許多患者無法實現緩解。因此，找到抑鬱和藥物反應的生物標誌物將有助於調整治療策略。這項研究基於來自正常人和抑鬱症患者的人類淋巴母細胞系（lymphoblast cell lines, LCLs），後者再分為緩者(remitters) 和對藥物無反應者(non-remitters)，共三組被試。

由於先前的研究已經顯示對生長因子、細胞因子和cAMP生成系統要素的影響可作為抑鬱和抗抑鬱作用的潛在生物標記物，因此在LCLs中對這些生物標記物進行了研究。三組中與神經內分泌和炎症功能有關的信號級聯反應的初始基因和蛋白質表達譜不同。生長因子基因，包括抑鬱症患者的細胞中VEGFA和BDNF明顯下調。先前有報導稱omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）既可以起到抗抑鬱藥的作用，又可以起到消炎作用，但是尚未確定這些效果的作用機理。

本研究顯示了n-3 PUFA和escitalopram（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，SSRIs）治療可增加LCLs中腺苷酸環化酶AC和BDNF的基因表達。這些數據與臨床觀察結果一致，臨床觀察的結果表明n-3 PUFA和SSRI具有抗抑鬱作用，且可能具有累加作用。

與在神經元和神經膠質細胞中觀察到的結果相反，n-3 PUFA處理可減弱LCLs中cAMP的積累。然而，儘管淋巴母細胞顯示出對神經元和神經膠質的相悖反應，但源自患者的淋巴母細胞似乎帶有潛在的抑鬱生物標誌物，使其可作為研究抑鬱症患者精準治療的重要工具。此外，這些數據證實了n-3 PUFA在抑鬱症治療中的有用性。

3，內源性阿片類藥物在阿片類藥物成癮、疼痛和抑鬱症的交匯點：尋找精準醫學的方法

期刊：Annual Review of Neuroscience

作者：Ann Yang

在美國，阿片類藥物成癮和藥物過量使用達到創紀錄的水平。其部分原因是由於阿片類藥物被廣泛用於治療疼痛的處方，這也增加了尋求刺激的使用者轉移用途的機會。儘管對成癮的神經生物學進行了大量研究，但對於阿片類藥物濫用的治療方案仍然有限。

情緒障礙，尤其是抑鬱症，通常與疼痛障礙和阿片類藥物濫用並存。內源性阿片樣物質系統是一個複雜的神經調節系統，位於這三種合併症的神經生物學交匯點。

本文回顧了內源性阿片類藥物系統失調作為阿片類藥物成癮和/或情緒障礙發展的機制的證據。具體而言，阿片類藥物系統功能的個體差異可能是阿片類藥物成癮和情緒障礙的易感性差異的基礎。我們還回顧了一項新研究，該研究有望提供對內源性阿片類神經生物學的個體差異更詳細的了解及其對阿片類藥物成癮敏感性的影響。

4，新型神經因子FAM19A5/TAFA5在小鼠的抑鬱樣行為和空間記憶中起至關重要的作用

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

FAM19A5在小鼠胚胎及出生後腦中的表達

FAM19A5（也稱TAFA5）是一種與脂肪因子命名的序列相似家族19成員A5，其在情緒和認知調節中的功能未知。研究表明FAM19A5在小鼠胚胎和出生後的腦中表達，尤其是在海馬體中高表達。在行為學上發現，基因敲除Fam19a5可導致抑鬱樣行為增加，海馬依賴性空間記憶能力受損，而這些行為改變與NMDA受體和AMPA受體的表達降低相關，且能夠顯著降低海馬中穀氨酸的釋放和神經元活性。這些變化隨之導致樹突棘密度的降低。

近年來，慢性應激在抑鬱症發展中的作用越來越明確，但其機制尚待闡明。慢性應激誘導的小鼠的血漿和海馬中FAM19A5的水平顯著降低，而在人體海馬中選擇性增加FAM19A5表達可緩解慢性應激誘導的抑鬱行為。

本研究結果首次揭示海馬的FAM19A5在調節抑鬱樣行為和空間認知中起到了關鍵作用。此外，研究還顯示了慢性應激誘發的抑鬱症的新機制，也為診斷和治療抑鬱症提供了新的策略。

5，腸道微生物組以區域特異性方式調節非人類靈長類動物抑鬱模型腦-腸軸的甘油磷脂代謝

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

健康和抑鬱樣獼猴行為學表徵

近年研究發現微生物腦-腸軸（microbiota-gut-brain, MGB）的變化與抑鬱症的發作有關，但這種變化所依據的機制尚未可知。非人類靈長類動物的腸道微生物組與人類高度相似，一些猴子自然會表現出類似抑鬱的行為，使其成為研究這些現象的理想模型。

本文研究對象為表現出自然發生的抑鬱樣行為的雌性食蟹獼猴（Macaca fascicularis），主要研究其微生物組成和功能以及腦-腸代謝特徵。抑鬱樣獼猴的微生物和代謝特徵均明顯不同於對照組，抑鬱型猴子具有厚壁菌門的特徵性障礙。

此外，抑鬱樣獼猴的特徵在於MGB軸的3個微生物和4個代謝加權基因相關網絡分析（weighted gene correlation network analysis, WGCNA）簇的變化，其始終富含脂肪醯基、鞘脂和甘油磷脂代謝。這些微生物和代謝模塊與各種抑鬱樣行為顯著相關，從而增強了MGB軸的擾動，成為抑鬱發作的潛在介質。這些差異化的腦代謝物主要以區域特異性方式定位到海馬糖脂代謝中。

本研究的發現為理解MGB軸在抑鬱症中的作用提供了新的微生物和代謝框架，並暗示腸道微生物組可能通過調節外周和中樞甘油磷脂代謝參與抑鬱樣行為的發作。

校審：Freya（brainnews編輯部）

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