童雨心1，梁迎春2
1. 復旦大學 生命科學學院，上海 200433；2. 北京中醫藥大學，北京 100029
[摘要]人類腸道中定居著許多對宿主有益的微生物，包括細菌、病毒、真核生物等，它們在腸道內能與其他微生物及免疫系統相互作用，對人體健康具有重要影響，被稱為「被遺忘的器官」，它們的基因組也被譽為人類的「第二基因組」，與人體的能量代謝及物質代謝有關。本文總結了人體腸道中病毒、真核生物、細菌和宿主免疫系統的相互作用，微生物群的失衡可能導致的疾病如肥胖和克羅恩病等，以及微生物環境在人體內的成熟過程，期望有助於診斷和治療與腸道微生物失衡相關的疾病。
[關鍵詞]宏基因組學；腸道環境；腸道菌群；相互作用
The Gut Microbiota and Human Health
TONG Yu-Xin1, LIANG Ying-Chun2*
1. School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200433;
2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029; China
*Corresponding author, E-mail: lyc.513@163.com
［Abstract］ The human gut harbors diverse microbes that play a fundamental role in the well- being of their host. The constituents of the microbiota including bacteria, viruses, and eukaryotes have been shown to interact with one another and with the host immune system in ways that influence the development of disease. Gut microbiome is honoured as human's second genome. These interactions are reviewed and suggest that a holistic approach to studying the microbiota that goes beyond characterization of community composition and encompasses dynamic interactions between all components of the microbiota and host tissue over time will be crucial for building predictive models for diagnosis and treatment of diseases linked to imbalances in our microbiota.
1 人體腸道微生物
人體的微生物主要分布在體表[1]、腸道和口腔[2]，微生物的種類及數量構成是不同的。其中，腸道中的微生物數量約為機體自身細胞（1013）的10倍，在自然界中，結腸中分離出的微生物密度最高，人體糞便乾重的 60%為細菌。已有文獻表明[1-2]，嬰兒腸道菌群的結構差異較大，而隨著年齡的增長，正常成年人的腸道菌群結構趨於近似，擬桿菌屬佔腸道菌群的30%，而腸桿菌屬和腸球菌屬的含量少於1%。腸道中的專性厭氧菌本身對於維持腸道菌群結構的平衡起著至關重要的作用，專性厭氧菌在腸道中形成菌膜屏障，主要通過2條途徑阻止腸道潛在致病菌（通常為兼性厭氧或需氧菌）及毒素對腸上皮細胞的黏附及侵襲：其一，通過與腸上皮細胞緊密結合，佔據空間；其二，通過競爭營養物質，產生酸性代謝產物，降低腸道中的pH值[3-4]。
為進一步了解人體生理狀況與自身微生物之間的相互作用和關係，2007年12月19日，美國國立衛生研究院（NIH）人類路線圖計劃（road map plan）正式啟動一項新的基因工程——人體微生物群系項目（Human Microbiome Project，HMP），旨在確定不同個體間是否存在共同的核心微生物群系，研究人體微生物群系變化與人體健康狀況之間的關係，開發新的技術和生物信息學工具，關注HMP項目相關的倫理、法律和社會問題等[5]。目前研究人員已經開展了500多個細菌基因組的測序工作，這些參考細菌基因組主要來源於人體胃腸道（29%），其次為口腔（26%）和皮膚（21%），最終這個資料庫將包含900多種人體內細菌、真菌和病毒的基因組[5]。分析結果顯示，人體內的微生物具有驚人的多樣性，即使是孿生姐妹，其微生物群中細菌的相似程度也低於50%，而病毒的相似度更低[4]。同時還發現了一些新的基因和蛋白質，其中有些對人類健康發揮重要作用，有些與疾病密切相關。通過這些研究，人們正逐漸了解究竟是什麼因素決定了人體的微生物群，其中宿主的遺傳基因對微生物群的形成起到了重要的作用。研究證明，特定的基因位點對細菌群落的構成有影響[5]，而對病毒的影響有待考證。
2010年，歐盟資助的「人類腸道宏基因組計劃」開始進行迄今最大的腸道細菌基因研究，旨在探索人類腸道中的所有微生物群落，進而了解腸道細菌的物種分布，為後續研究腸道微生物與人的肝硬化、肥胖、腸炎、糖尿病等疾病的關係提供重要的理論依據[6]。以前的研究通常著眼於真核生物、病毒與人類疾病的關係，其實，健康人體也含有大量的病毒和真核生物。人們低估了健康人體中病毒的豐富度，近期從人體提取出的大量全新的病毒片段證明了人體病毒構成方式與細菌一樣，也很多樣化[6]。因此，人們亟須將視野從個體研究轉移到群體研究上去[7]。
通過微生物預測個體未來的健康情況,人們首先需要測定人體微生物環境隨時間產生的變化。結果顯示，健康人體的細菌[8]、真核生物含量及組成相對而言更加平穩，一些外界變量，包括飲食習慣改變、疾病和環境等則可能導致人體微生物內環境的變化。其中，飲食習慣改變對人體微生物環境有巨大影響。在一年內，健康的成人體內 95%以上的病毒序列只有極小的變化，這意味著病毒環境基本不變[9]。Minot 等的實驗則證明，節食可以使不同的成年人的病毒環境趨於一致[10]。另外，在小鼠實驗中研究人員發現，將高糖、高脂的飲食習慣改變為低糖、低脂的飲食習慣，可以在一天內改變小鼠的微生物環境。節食也會影響到真核生物的生長分布，以動物脂肪為主要能量來源的人，其微生物內環境含較多的擬桿菌屬，而以碳水化合物為主食的個體則含有較多的普氏菌[11]。人體的微生物環境是在出生時決定的，嬰兒的出生方式對其未來的人體微生物環境建立有著巨大的影響。母體的羊水中有少量的微生物，其種類、數量都很少，這是人體接觸的第一類微生物[12]。通過檢測胎便中的 DNA 片段，可以證明羊水中有少量細菌[13]。接下來，嬰兒的微生物環境會受到其出生後遇到的第一個外環境影響，如果是正常順產，其體內微生物群來自母體的陰道；如果是剖宮產，其體內微生物群來自母體的皮膚環境。事實證明，順產嬰兒的體內微生物環境與母體的陰道微生物種類相似。相對的，剖宮產的嬰兒微生物群與體表分布相似，多含有金黃葡萄球菌和丙酸桿菌等[14]。另外，剖宮產的嬰兒排洩物中細菌種類少，且體內含有更多的免疫細胞[15]。嬰兒體內的細菌和病毒豐富度會隨著時間而增加，其種類也會有所變化[16]。最初的人體微生物多為好氧微生物，因為腸道內最初有氧，隨後逐漸被成人體內常見的厭氧微生物取代[17]。嬰兒的腸道微生物環境構成變化很快，大部分第一周檢測出的微生物在第二周之後就消失了，在前三個月內，嬰兒的腸道微生物一直以這樣的速率變化著。這與成年人一年內95%微生物種類不變的現象不同。母乳、配方奶粉中並未檢測到病毒片段，這說明在餵養嬰兒之前，嬰兒就已經通過環境、母體獲得了大量的微生物[18]。對單獨的嬰兒個體的跟蹤研究證實，嬰兒出生後其體內的微生物種類隨時間增加，而其微生物環境在使用抗生素、食用固體食物等幾個時間點會產生巨大的變化。
宏基因組學方法揭示了嬰幼兒的微生物環境是如何變得越來越複雜多樣。最初，嬰兒的食物是母乳及奶粉，這使得其微生物環境變得適宜消化、利用乳酸。在進食固體食物前，嬰兒已具有消化植物性多糖的能力，這說明在更改食譜前，嬰兒已做好了從母乳轉向固體食物的準備，而並非由外界環境的變化所引起[19]。第一年內，嬰兒的微生物環境開始向成年人的方向靠攏[20]，在2.5年時，幾乎與成年人並無不同。一旦微生物環境成熟，就會長期保持穩定，直到老年。研究人員發現，老年人體內的微生物環境與年輕人不同，尤其是桿菌屬和梭狀芽孢桿菌2類[21]。另外，老年人的微生物環境構成種類遠比年輕人要多，這可能是由於老年人多患有各種疾病，藥物的使用會對微生物構成造成影響。抗生素對人體微生物環境的平衡有著巨大的影響，使用抗生素後，平衡的人體微生物環境被打破，所有微生物類群都會受到不同程度的影響[22]，有的類群在治療後數月都不能恢復。這種失衡導致外界的微生物入侵人體，取代了原本平衡健康的微生物環境，導致疾病。另外，長期、重複使用抗生素會增加整個微生物環境對抗生素的抗性。
2 免疫系統與微生物
免疫系統與微生物之間有著複雜的關係。首先，免疫系統的成熟完善過程離不開微生物[23]。利用無菌小鼠動物模型研究發現，無菌小鼠腸道中IgA的分泌量減少，腸道淋巴組織減少，Peyer 斑和腸繫膜淋巴結變小[24]。這說明由於腸道內有共生菌，腸黏膜表面分泌 IgA，而一旦腸道內菌量減少，IgA 的分泌量也會減少。因此，腸道菌群促進了淋巴組織成熟並分泌IgA的過程[25]。在先天免疫系統中，免疫細胞通過微生物群相關分子模式（microbe associated molecular pattern，MAMP），如細菌的細胞壁內容物（脂多糖、肽聚糖）、鞭毛等，識別不同的微生物。Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）是一類用於識別相關微生物抗原的宿主蛋白。如果人體內沒有TLR，腸道、腸繫膜免疫系統無法正常運作。共生菌
通過 TLR 可以增強抗炎症作用，提高免疫系統的耐受力[26]。Nod樣受體（Nod-like receptors，NLR）是另一類典型的微生物組織結構識別蛋白，可以形成炎性體，應答外界損傷類型的免疫。例如，NLRP6的缺失會導致 IL-18 量減少，從而影響一些腸道微生物的增生[27]。後天免疫系統也會受共生菌群的影響。微生物會影響 T 細胞的分化過程，這說明 T 細胞的成熟不僅取決於細胞個體差異，也取決於外界的微生物環境[28]。同時，共生菌反過來也會影響機體的周圍環境，例如，多形擬桿菌會減少其他腸道細菌在生理過程中產生的多肽[29]。另外，一些細菌能夠通過減少自身組成蛋白質的免疫系統相關受體，減少IgA 的量，從而在人體腸道內更好地生存[30]。因此，可以推測，如果沒有微生物菌群對人體的影響，人體或許會更容易罹患自身免疫性疾病。
3 腸道微生物與疾病
人體腸道微生物菌群失調可以導致自身免疫性疾病、過敏反應、肥胖、炎症性腸疾病（inflammatory bowel disease，IBD）、糖尿病等。肥胖與微生物環境的關係非常密切，硬壁菌門（Bacteroidetes）、擬桿菌門（Firmicutes）細菌的含量是衡量肥胖的一個重要微生物指標。在節食的個體中可以觀測到硬壁菌門的微生物量減少、擬桿菌門的微生物量增加[31]。另外，通過對孿生姐妹的觀察發現，硬壁菌門微生物的減少對應著放線菌的增加[32]。通過對人體菌類數量的調整，個體可以更好地吸收食物中的能量，減少炎症反應。使用動物模型模擬宿主基因改變、環境因素改變導致肥胖的過程，發現通過改變微生物環境，將肥胖個體的微生物轉接入健康、苗條的個體體內，能夠改變能量利用的表現型，使之呈現出肥胖個體的表現型[33]。肥胖會導致一種與普通炎症完全不同的低量炎症反應，誘導產生溫和的細胞因子，如TNF-α、IL-1b、CCL2等，誘導產生肥大細胞、T細胞、巨噬細胞等[34]。雙歧桿菌的增加會導致胰高血糖素肽2增加，減少大腸的通透性，從而使病原菌的脂多糖難以異位[35]。再如TLR5可以識別細菌鞭毛，是先天免疫系統的主要受體之一。TLR5 缺陷型小鼠的腸道微生物環境發生了巨大的變化，表現出代謝症候群。僅僅通過將肥胖小鼠的微生物環境轉移至正常野生型小鼠體內，也能夠導致這種代謝症候群引起的肥胖[36]。
克羅恩病（Crohn's disease）主要表現為胃腸道功能紊亂、胃黏膜炎症反應，其病因尚不明確[37]。目前了解到，基因組、病毒組、微生物環境等因素相互作用，共同導致克羅恩病[38-39]。研究人員以 Atg16L1基因缺陷型小鼠為對象[40]，研究環境因素與個體基因與克羅恩病的關係。使用鼠諾沃克病毒感染Atg16L1缺陷型小鼠及野生型小鼠，缺陷型小鼠的潘氏細胞不正常生長，而野生型小鼠的潘氏細胞不變，這說明病毒和致病基因共同導致潘氏細胞異常[41]。自身免疫性疾病也與微生物環境有關。Ⅰ型糖尿病小鼠模型中，微生物環境對先天免疫系統作用，導致糖尿病[42]。與沒有自身免疫的個體相比，高風險患糖尿病的兒童基因中有著獨特的微生物環境構成，其微生物種類隨時間減少，而卵形擬桿菌、硬壁菌含量則相對較高。腸道微生物對多發性肝硬化和類風溼關節炎也有影響，而無菌小鼠中不會產生這些疾病。在多發性肝硬化小鼠模型中，將某些微生物引入無菌小鼠會使之變成疾病型，這是一個腸道微生物作用於後天免疫系統從而引起自身免疫疾病的典型例子。因此，利用共生菌的鞭毛多糖，可以防止自身免疫疾病[43]。
此外，還有一類由多種微生物共同作用導致的疾病，其機理較為複雜，由於不是由單獨的微生物導致，研究其微生物菌群的組成及相互關係就非常重要。例如，潛伏的皰疹病毒可以保護小鼠，使宿主不被單核細胞李斯特菌和鼠疫耶爾森菌侵染，這是因為皰疹病毒誘發生成了 IFN-γ和細胞壞死因子[44]。由此可以猜測，通過互益共生，皰疹病毒增強了宿主的健康，其終生潛伏也有益於這類病毒的生存。
幽門螺桿菌會導致胃癌和胃潰瘍，但大部分人群都是該菌的攜帶者而並無病理反應[45]。通常，幽門螺桿菌的感染都伴隨著呼吸道疾病，比如慢性阻塞性肺病和肺結核。有研究表明，感染幽門螺桿菌導致這類呼吸道疾病的患病機率增大[46]，而近期也有研究得到了相反的結論，認為感染幽門螺桿菌會減少胃潰瘍患病率，攜帶有幽門螺桿菌的實驗猴體內含有更高的結核抗原誘導的 IFN-γ水平，從而增強了Th1反應，降低了幽門螺桿菌攜帶者的胃潰瘍患病率[47]。早期的細菌感染會導致分化的T細胞減少，而增強Th1反應，其機理尚不清楚。幽門螺桿菌環境通常在人出生的前10年開始成熟，並在不使用抗生素的情況下保持穩定狀態[48]。發展中國家幾乎所有成年個體體內都攜帶幽門螺桿菌，而由於濫用抗生素等原因，發達國家的成年個體攜帶幽門螺桿菌的比例小很多,這將導致在該人群中居高不下的各種過敏性紊亂疾病。所以，使兒童適當暴露在較為複雜的環境中、減少抗生素的使用等，可以有效預防過敏症。
隨著生活水平的提高，現代生活中人們的微生物菌群已與過去不同，由於缺少了部分必需的微生物菌群信號，人體的免疫系統常常不能正常運作[49]，自身免疫性疾病中以過敏為主的患病率大大增長，過敏原的種類也增加了許多[50]。「衛生假說」認為，幼年接觸的致病源稀少，免疫系統無法正常成熟，從而引發哮喘。在發展中國家，過敏人群遠小於發達國家，這很可能是由於其龐大的家庭結構，使得每一個家庭成員有更多接觸致病菌的機會，而糟糕的衛生環境、少使用抗生素等因素也增加了個體接觸微生物的機會。「衛生假說」的一種可能的機理是與IL-10的反調節作用有關[51]。IL-10 是一種抗炎症反應的細胞因子，在先天免疫和後天免疫過程中都發揮著重要作用。當微生物入侵人體後，會導致IL-10分泌量增加，減緩炎症反應，同時使人體暴露在過敏原中。另外，基因與環境共同作用，會影響人體過敏反應。例如，血清 IgE水平與CD14啟動子區的單核苷酸SNP位點有關[52]。擁有該基因的兒童，若與寵物狗接觸更多，則有較高的IgE水平。寄生蟲也會導致人體分泌IgE，有人認為，由於西方國家人們接觸寄生蟲較少，導致西方國家人群易產生過敏症狀。
4 結語
為了更好地理解疾病與人體微生物間的關係，亟須設定一種通用評判標準，用以衡量人體微生物環境的構成和豐富度，並依此判斷人體的健康程度。另外，如何完整地衡量微生物、人體、外界環境之間的關係，從而對可能產生的疾病進行預判，也是一個未來研究的方向。總之，雖然已進行了許多相關研究，但缺少一個統一的評判標準，這是該領域研究所面臨的最大問題。
另外，在一些案例中，從一個健康的個體環境引入新的微生物可以治療一些疾病，使患病個體環境恢復穩態，如將肥胖個體的微生物群轉移至健康野生型個體中，會將野生型個體轉變為肥胖個體。那麼，我們為什麼不能通過這種轉移微生物菌群的方式治療相關疾病呢？這是因為，首先，人們尚未尋找到一個合適的體外轉移條件；其次，不同的研究人員對「健康個體」並沒有一個相同的衡量標準；第三，人們尚不清楚不同的患病個體需要對應怎樣的健康個體。因此可以看出，在微生物治療上，我們仍有很長的路要走。
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本文轉載於生物技術通訊 LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol.25 No.6 Nov., 2014