人體腸道微生物群是一個複雜的生態系統，可以調節宿主與環境的相互作用。同樣的功能性食品或藥物在不同人身上可能存在生物利用度差異許多藥物會對人產生不同的影響，舉個例子，大約40%的抑鬱症患者對抗抑鬱藥物反應不佳，其中一個重要的原因是個人腸道微生物差異造成的。
之前的文章我們已經知道，用藥（例如抗生素）會影響腸道菌群，從而影響健康。但腸道菌群和藥物（非抗生素藥物）之間的關係更多的是雙向作用：腸道菌群不僅受藥物影響，腸道微生物可以通過酶作用改變藥物結構，改變藥物的生物利用度、生物活性或毒性，從而提高藥物的療效和安全性。例如，口服抗病毒藥物布裡夫定可以被宿主和腸道微生物區系代謝為溴乙烯基尿嘧啶，後者具有肝臟毒性。
此外，用於治療帕金森病的左旋多巴是微生物影響藥物療效的一個典型的例子：研究表明，代謝左旋多巴藥物的酶(TyrDC)是由糞腸球菌驅動的。在糞腸球菌中突變tyrDC可以阻止細菌從左旋多巴到多巴胺的代謝，從而提高藥物療效。
本文綜合整理研究文獻綜合闡述腸道微生物如何影響藥物藥效和功能性食品的生物利用度。
首先，我們來了解下，什麼是生物利用度？
生物利用度：是指藥物活性成分從製劑釋放吸收進入全身循環的程度和速度。也就是說吃的功能性食品的成分或者藥物成分被生物體特定部位吸收和利用的程度和速度。
口服藥物的生物利用度取決於到達全身循環前腸道和肝臟酶的首次代謝程度。然而，口服藥物在到達宿主組織之前可能會遇到一個重要部位——腸道微生物群。
最近，腸道微生物群在研究方面取得了巨大進展，腸道微生物群對功能性食品或藥物中成分利用的影響可能解釋了這種差異。
腸道微生物如何參與消化吸收
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在人類歷史上，大量腸道細菌已經在人類腸道內定植。這些微生物由於其豐富的數量和重要的作用被稱為人體第二基因組。
腸道微生物群也被發現是能量獲取的一個強有力的調節器；因此，已顯示出與諸如脂代謝、糖代謝、腸道感染、腦功能、免疫和腫瘤發生等過程的顯著相關性。腸道菌群受到遺傳和環境因素的影響，當然環境因素更重要。
腸道微生物群可以幫助宿主通過僅由細菌分泌的酶和糞便能量的排洩來消化攝入的食物或藥物。 研究表明，主要的代謝反應是由腸道微生物酶進行的，包括β-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、氮還原酶、硫酸鹽酶、硝基還原酶和硝酸鹽還原酶。重要的生物轉化，包括還原代謝、水解反應、去甲基化、脫氨、脫羥基化、去醯化、脫羧和氧化，被認為是由特定的腸道微生物進行的。
腸道微生物對食物的消化和有益的生物活性物質的合成有重要影響，如短鏈脂肪酸(SCFAs)和維生素，以及有害分子，如脂多糖(LPSs)、支鏈胺基酸(BCAAs)、膽汁酸和三甲胺(TMA)，TMAN-氧化物(TMAO)的前體。
因此，儘管有些物質對人類健康有直接影響，但許多生物功能是由腸道微生物從食物或藥物中轉化而來的小生物活性分子發揮的。
異源物質代謝的微生物學機制/通路
腸道微生物群通過催化各種生物轉化直接與外源生物相互作用。反過來，許多外來生物抑制微生物生長或造成細胞損傷。
間接相互作用，包括微生物對宿主異種代謝成分的表達和活性的影響。
腸道微生物是藥物或食品生物利用度的有效調節者
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膳食纖維可直接代謝為生物活性物質，即對提高短鏈脂肪酸水平具有生物效應的物質，短鏈脂肪酸可通過富集短鏈脂肪酸生產者從膳食碳水化合物中獲得。另一方面，基於腸道菌群的功能，膳食纖維還可以通過重塑腸道菌群結構來降低TMA、TMAO和LPS的代謝。
重要的是，即使我們發現某些水提取物或功能性食品或藥物的粗提取物具有生物效應，這些提取物本身也很有可能不具有生物效應，而腸道微生物群產生的小生物活性物質很可能在這些生物過程中發揮作用。
有研究表明，腸道微生物群通過四種途徑對生物活性小分子的形成有顯著影響。接下來主要來介紹下這四種途徑。
腸道微生物通過四種途徑提高攝入物質的生物利用度，以促進這些物質的治療效果。 這四條途徑也為隨後在尋找功能性食品和新藥方面的突破奠定了基礎。
一、直接轉化
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途徑1腸道微生物將母體化合物直接轉化為有益代謝物
大量證據表明，腸道微生物群可以與不可消化的膳食化合物和草藥（如多糖、低聚糖、皂甙和酚類化合物）相互作用，直接將這些分子轉化為更活躍的化合物，提高其口服生物利用度。
註：什麼是母體化合物？
命名有機化合物時，常把選定為命名主體的化合物也稱母體化合物。在系統命名法中，選出最長的碳鏈的化合物就是母體化合物。
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難消化的碳水化合物
碳水化合物包括膳食纖維、多糖和低聚糖，已被證明是許多藥物和功能性食品的活性成分。然而，這些化合物在小腸內不易消化。許多研究表明，重要的代謝產物短鏈脂肪酸是潛在有益菌發酵多糖或低聚糖的主要最終產物。
在一項隨機對照臨床研究中，膳食纖維能極大地富集乙酸和丁酸產生菌。因此，在幹預期間，這兩種SCFAs的濃度也隨之升高。2型糖尿病（T2DM）的緩解與腸道微生物群的改善、SCFA生成的上調、血清胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）水平的升高有關。值得注意的是，根據15個SCFA生產商的數學模型，提高一個指數可以預測糖化血紅蛋白（HbA1c，一個重要的糖代謝參數）的減少，表明有益腸道細菌產生的SCFAs在緩解T2DM中的重要作用。
藥用和食用植物以及海洋生物中的多糖不僅被代謝產生高水平的SCFA，還可以減少代謝綜合症或發揮免疫調節功能；此外，這些化合物通過富集產生SCFA的腸道細菌在臨床應用中表現出更好的治療效果。
例如，靈芝多糖可以調節腸道菌群（改變下圖中菌群相對豐度），在生物活性中發揮核心作用，提高大鼠腸道SCFAs和分泌性免疫球蛋白a的濃度。高脂肪飲食消耗與血清LPS水平升高有關，也稱為代謝性內毒素血症。代謝性內毒素血症誘導肝臟和脂肪組織炎症，激活肝臟TLR4途徑。高脂肪飲食消耗還伴隨著胰島素抵抗導致的肝脂肪生成增加，而靈芝水提物減少了代謝改變。
玉竹多糖能使高脂飲食（HFD）大鼠受損腸道菌群組成恢復到正常對照組水平增加產生SCFA的細菌的數量，這與肥胖參數的改善相關。
冬蟲夏草多糖能顯著提高腸道菌群產生的丁酸鹽水平，不僅能改善組蛋白H3乙醯化，介導T（Treg）細胞特異性Foxp3，而且能顯著逆轉環磷醯胺誘導的小鼠白細胞介素17（IL-17）和IL-21水平的升高。
寡糖對腸道菌群有明顯的調節作用，導致各種SCFAs的產生，對代謝紊亂和結腸運動有良好的影響。
例如，低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和低聚異麥芽糖（IMO）處理增加了SCFA產生菌的水平，包括乳酸桿菌和雙歧桿菌。
丁酸等短鏈脂肪酸能糾正無菌小鼠的運動，可能是通過增加腸神經元的組蛋白H3乙醯化，從而通過增強迷走神經活動減輕便秘。
此外，FOS的攝入促進了胃飢餓素、葡萄糖和胰島素水平的降低和PYY水平的升高。
低聚木糖（XOS）和菊糖型果聚糖還可以增加雙歧桿菌的數量，增加丁酸和乙酸的含量，顯著緩解慢性腎臟疾病和潰瘍性結腸炎。
因此，雖然含有多糖或寡糖的中草藥和功能性食品的生物利用度較低，但有益菌從這兩種複雜的碳水化合物成分代謝而來的SCFAs可能是關鍵的生物活性分子。檢測短鏈脂肪酸水平可能比關注含有這兩種複合碳水化合物的草藥和功能性食品的生物利用度重要得多。
腸道微生物群主要通過琥珀酸途徑、丙烯酸酯途徑和丙二醇途徑從碳水化合物中生物轉化出丙酸等短鏈脂肪酸。琥珀酸途徑是許多擬桿菌合成丙酸的主要途徑。琥珀酸途徑也存在於黃色瘤胃球菌中，產生琥珀酸，但不是丙酸，琥珀酸是丙酸的前體。乳酸轉化為丙酸的過程包括琥珀酸途徑和丙烯酸酯途徑，這在韋榮氏球菌屬（通過琥珀酸途徑）和巨球形菌屬 /巨球形菌屬（通過丙烯酸酯途徑）中觀察到。大腸桿菌、糞厭氧棒狀菌和擬桿菌都可以降解通過丙二醇途徑還原糖。
SCFAs可與腸上皮細胞上的G蛋白偶聯受體（GPCRs）結合，主要是GPR41（稱為FFAR3）和GPR43（稱為FFAR2），調節炎症反應，並觸發腸激素分泌，主要是GLP-1和PYY。GPR41和GPR43被發現存在於腸細胞以外的其他細胞，如脂肪細胞、內分泌細胞和免疫細胞。血流中的SCFA可以到達這些細胞並與這些SCFA敏感受體結合。
皂苷
已發現許多循環不良的生物可利用的草藥在不產生SCFA的情況下發揮藥理作用。近年來，越來越多的生物活性分子被腸道微生物群從這些功能性藥物中代謝出來。皂苷是具有抗炎和抗癌活性的有價值的生物活性成分。然而，這些分子很難被人體血液吸收，導致在人體組織中的功效很低。
腸道微生物群通過將這些化合物轉化為有益的代謝物，為克服皂苷的生物利用度差提供了新的機會。其中甘草酸苷（glycyrrhizin，GL）是從甘草中提取的一種典型的三萜皂苷，具有抗病毒、抗氧化、抗癌、抗炎等多種藥理作用，引起了人們的廣泛關注。它也是少數幾個經過特定腸道微生物群代謝後相對明朗的成分之一。
基於這一發現，甘草次酸3-O-單-D-葡萄糖醛酸（GAMG）是一種比母體化合物GL具有更高生物利用度的代謝物，已在日本食品和製藥工業中通過直接生物轉化進行商業開發。
當人體口服GL時，不易從腸道吸收到血液中，由於其結構由兩個葡萄糖醛酸分子組成，具有強極性。然而，GL的一個末端葡萄糖醛酸可以被來自腸道細菌的β-D-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）水解，然後轉化為GAMG，GAMG表現出適度的膜通透性和適當的分子極性，可能是由於該分子中的糖結合，導致生物利用度的提高。
腸道細菌，包括真桿菌屬GLH、瘤胃球菌屬PO1-3和無害梭菌ES24-06，在改變GL的化學結構以產生其他相關的腸道吸收代謝物（如GAMG、3-α羥基甘草次酸[3α-羥基GA]和3-氧代甘草次酸[3-oxoGA]）方面發揮著重要作用具有較強的藥理活性（下圖）。
圖 途徑1應用前景良好的典型例子：通過調節腸道菌群將母體化合物(如甘草酸)代謝為增值化合物。
Timosaponin AIII（TA）是另一種皂甙類化合物，通過腸道微生物群對TA的糖基部分進行裂解，在腸道內代謝為活性代謝物sarssapogenin（SG），發揮多種藥理作用。
有趣的是，與母體化合物（TA）相比，SG具有更高的抗炎作用，主要通過抑制LPS刺激的巨噬細胞中NF-B活化和促炎細胞因子（腫瘤壞死因子α[TNF-]、IL-1 和IL-6）的表達。
人參，其藥理活性主要歸因於人參皂甙，通常表現出恢復作用，強直性和振興作用。人參和人參源性三萜皂苷，人參皂苷Rb1，根據腸道細菌Rb1水解電位的不同，在個體患者中表現出不同的療效。
結果還表明，Rb1作為一種天然前藥口服後，不能被天然形式的高吸收以發揮健康效益。Rb1可水解成其活性形式20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人參二醇，通過糖基部分的裂解使Rb1水解腸道細菌，使Rb1到達血漿，從而發揮其強大的抗轉移活性。這些研究揭示母體皂甙被脫糖基化為相應的代謝物以發揮生物活性，主要由腸道微生物群分泌的消化酶介導。
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酚類化合物
酚類化合物，分為黃酮類和非黃酮類，在食用植物中普遍存在。這些化合物具有很強的抗氧化作用，影響人體健康。然而，這些化合物的生物利用度因其巨大的結構多樣性而不同。一部分酚類化合物被宿主衍生酶轉化為生物活性代謝物，而另一部分酚類化合物不被小腸吸收，可能被腸道微生物群發酵和轉化。
2.1 芹黃素-7-葡萄糖苷（A7G）
黃酮是主要的黃酮類化合物，芹黃素是黃酮苷元。芹黃素-7-葡萄糖苷（A7G）是芹黃素的母體化合物，具有抗突變、抗增殖和抗過敏作用。
通過將A7G應用於無菌大鼠和人類微生物群相關的大鼠，Hanske等人結果表明，無菌大鼠的尿液和糞便中A7G代謝物相對較少；無菌大鼠和人類微生物群相關大鼠中A7G代謝物主要分別為芹菜素和3-（4-羥基苯基）丙酸，無菌大鼠血液中檢測到的化合物為芹黃素結合物，而在人類微生物群相關大鼠血液樣本中檢測到的化合物是根皮素。
這些結果表明，人體腸道菌群影響A7G代謝，影響黃酮類化合物的生物利用度。
2.2 花青素
花青素，另一種類黃酮，在以前的研究中被誤認為比其他類黃酮亞類生物利用度低得多。最近的研究表明花青素是非常有效的，這些化合物的生物利用度被低估了。大部分攝取的花青素可能到達結腸並被結腸微生物群代謝。通過給迴腸造口患者餵樹莓、藍莓和葡萄，發現大約40%的攝取花青素殘留在迴腸排出物中。
在擁有完整結腸的健康人中，花青素可以進入結腸並被去糖基化。C環的解離導致苷元的分解，這些分子轉化為若干酚類成分，並產生附加效應。
2.3 薑黃素
作為黃酮類化合物的另一個例子，薑黃素在治療某些疾病，包括癌症、心血管疾病、糖尿病、肝病和神經退行性疾病方面表現出抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和有益的作用，受到了廣泛的關注。
由於薑黃素結構中含有β-二酮，該化合物具有高的疏水性、低的溶解性和「生物利用度」，因此，每天大量攝入薑黃素，可以觀察到對健康的促進作用。不幸的是，大量攝入薑黃素可能會產生有害影響並降低療效，這會導致限制了薑黃素在疾病預防中的應用。
由腸道細菌產生的薑黃素代謝物具有生物效應，而不是薑黃素的原始形式。
據報導，薑黃素是由人腸道細菌Blautia 菌株MRG-PMF1通過甲基芳醚裂解，轉化為去甲基薑黃素和雙去甲基薑黃素的。有證據表明，未被吸收的薑黃素可以間接調節結腸微生物群，通過產生額外的生物可利用和生物活性分子（如二氧去甲基薑黃素和二甲氧基薑黃素）對多種疾病產生有益的影響。
以下是非黃酮類化合物。
2.4 綠原酸
作為常見的非黃酮類化合物，咖啡豆中含有豐富的綠原酸（沒食子酸），可以防止人體低密度脂蛋白（LDL）的氧化，而LDL在動脈粥樣硬化斑塊的形成中起著關鍵作用。
斯大馬等人的研究結果表明，綠原酸的吸收主要發生在大腸和小腸。大多數綠原酸完好無損地到達結腸，一些細菌產生一些酯酶來水解酚-奎寧酸鍵。釋放的綠原酸很容易被細菌轉化為二氫形式，如二氫鐵酸和二氫咖啡酸，然後被結腸上皮吸收。其次，二氫阿魏酸、二氫鐵酸硫酸鹽等可在高濃度下進入循環。此外，一些其他生物利用度較低的酚類化合物，如迷迭香酸、依地考黃和一些槲皮素衍生物，被結腸微生物群發酵成可吸收和生物活性的酚酸，如羥基苯丙酸、苯丙酸和3,4-二羥基苯乙酸。
這些具有生物活性的微生物代謝物可被循環系統吸收和運輸到器官和組織，或在腸腔發揮作用。
上述所有實例都表明，改善腸道微生物群可能是評價母體物質生物利用度的一個良好策略。然而，大量生物利用度較低的功能性食品和藥物的代謝產物尚不清楚。此外，在確定提高食品和藥物生物利用度的方法時，應考慮到單個腸道微生物的特性。
2.5 硫酸軟骨素（CS）製劑
具體來說，口服硫酸軟骨素（CS）製劑（一種高分子量的糖胺聚糖）已被用作治療骨關節炎的藥物很長一段時間。遺憾的是，臨床試驗中需要每天1200毫克才能觀察到預期的療效。CS在小腸的吸收率較低，口服後CS的生物利用度僅為0-13%。CS在胃和小腸中不可降解，口服後主要被結腸微生物群清除或降解。
通過分析6名健康受試者遠端胃腸道腸道微生物群對CS的降解情況，研究人員發現每個個體的CS降解菌（多形擬桿菌J1、多形擬桿菌82、卵形擬桿菌E3和哈氏梭菌R4）具有不同的降解效果，但所有的產物都是2-乙醯氨基-2-脫氧-3-O-（β-D-葡萄糖-4-Δ 烯基吡喃糖醛酸）-4-Osulpho-D-半乳糖（Δ-UA-GalNAc4S）。
本研究表明雖然不同個體攜帶的細菌具有相同的功能，但該物種可能決定藥物的降解率，從而導致生物利用度的差異。因此，我們認為，食品或藥物的生物利用度不僅取決於物質本身，還取決於個人的腸道功能菌群。
二、增加有益菌及其代謝產物
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途徑2非母體化合物富集的腸道細菌增加母體化合物的有益代謝產物
一些藥物成分，如生物鹼（黃連素等）和二甲雙胍，不能被腸道菌群轉化為短鏈脂肪酸，但這些化合物可以引發腸道菌群從膳食碳水化合物中產生短鏈脂肪酸的增加。
我們常見的藥物黃連素是從黃連等中草藥中提取的一種提取物，以前被認為是治療腹瀉的抗生素藥物，最近在治療2型糖尿病的過程中被發現能提高糖耐量。然而，由於黃連素口服生物利用度較低，其臨床療效難以解釋。
與黃連素相比，二甲雙胍具有較高的口服生物利用度，二甲雙胍治療代謝性疾病的作用疾病的機制被很好地理解，即通過激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）抑制肝臟糖異生。最近的研究表明腸道微生物群對二甲雙胍的療效有重要影響。
來自歐洲分子生物學實驗室聯合其他眾多研究機構的研究人員的一項研究發表在《Nature》，用784個可用的人類基因組數據對抗糖尿病藥物二甲雙胍進行了詳細分析。
他們支持二甲雙胍通過短鏈脂肪酸（SCFA）產生治療作用的微生物介導，以及已知腸道不良反應背後潛在的微生物群介導的機制，即埃希氏桿菌屬的豐度相對增加。
在二甲雙胍治療的控制下，一個在T2D中腸道微生物群移動的統一特徵：產生丁酸菌減少。這些反過來又會引起功能性微生物群的變化，部分緩解了二甲雙胍引起的變化。
二甲雙胍和黃連素對HFD（高脂飲食）引起的腸道菌群組成改變有明顯的對比作用。黃連素和二甲雙胍富集了可能產生SCFA的細菌，包括支原體菌科的Allobaculum、擬桿菌、Blautia、Butyricicoccus和考拉桿菌屬。有趣的是，某些類型的SCFAs甚至可以觸發腸道微生物群產生其他類型的SCFAs或有機酸。
向HFD中添加單纈氨酸（MV）和三纈氨酸（TV）不僅可以改善腦中的纈草酸水平，還可以改善腦中的乙酸水平。然而，MV和TV有降低盲腸中乙酸濃度的趨勢，提示盲腸中乙酸可以轉移到大腦中。
此外，大腦中的乙酸水平與TM7、S24-7家族和rc4-4的豐度呈顯著負相關，與盲腸微生物群中的
Anaeroplasma 和 Tenericutes 豐度呈顯著正相關。這些結果提示，腦內乙酸水平的升高可能與MV和TV引起盲腸內微生物的改變有關。
總之，一些研究表明，某些藥物和功能性食品的提取物生物利用度低，但對宿主健康影響大。非母體化合物可以通過調節腸道微生物群代謝母體化合物而不是對宿主產生直接影響來增強生物效應。
此外，一些生物活性分子的功能有時來源於有益細菌產生的母體化合物的代謝產物，如多糖和低聚糖，而不是母體化合物本身。然而，只有在攝入有益的食物或藥物後，才能經常檢測到生物活性效應。迄今為止，很少能夠確定有益分子是通過腸道微生物群的代謝直接或間接發揮作用。因此，不容易區分途徑1和2。研究人員認為有必要通過代謝組學研究和每一種單獨的代謝產物與宿主表型的相關性分析來鑑定治療分子，並試著增加這些分子在血液中的分布。
三、 減少有害菌及有害代謝產物
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途徑3通過非母體化合物調節腸道微生物，減少母體化合物中有害代謝物
除了通過調節腸道微生物群來上調有益分子外，下調微生物群對有害分子的吸收也可能有益於人類健康。有害微生物也通過許多可預測的途徑與宿主相互作用。
一些食物，如富含紅肉的飲食，會誘發腸道微生物群產生有害分子，如TMA(三甲胺)/TMAO（TMA氮氧化物前體）和膽汁酸/膽固醇。越來越多的證據表明，生物利用度低的酚類植物化學物質可以降低有害化合物的水平，主要是通過腸道微生物群的重塑。TMA是由腸道微生物群降解膽鹼和左旋肉鹼而產生的，它被血液吸收，然後被肝臟的一種含黃素單加氧酶3（FMO3）迅速氧化為TMAO。
白藜蘆醇（一種天然酚類化合物）通過重塑腸道微生物群來減少TMA和TMAO的合成。屬級分析表明，白藜蘆醇增加了擬桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和阿克曼西亞的相對豐度。同時，白藜蘆醇的使用導致普雷沃菌和瘤胃球菌科的相對豐度下降，TMA和TMAO的合成下降。除了天然藥物，膳食纖維還通過改變腸道來降低TMAO水平微生物組。
研究表明，飼餵膳食纖維改變了小鼠腸道微生物生態，促進了阿克曼菌、雙歧桿菌等的生長，抑制了有害物種的生長，通過重塑腸道微生物群落結構降低了TMA和TMAO的代謝。
此外，食物中的一些生物活性分子，如蒜素，也會影響TMA和TMAO的產生。
脂多糖(LPS)是革蘭氏陰性菌的膜成分，是另一類非腸道代謝產物的有害物質。2018年研究結果表明，膳食纖維的攝入抑制了T2DM患者體內潛在有害細菌的生長，降低了LPS水平，但增加了SCFA產生菌的數量。洛佩茲等人提示染料木素作為大豆中的一種膳食生物活性成分，通過增加普氏菌屬和阿克曼菌屬的數量，對HFD小鼠腸道微生物群有調節作用。這些增加導致循環中脂多糖水平減少和代謝性內毒素降低。
另外，還有很多慢性腎臟病患者腸道微生物群的重建可以減少血液中有害的代謝產物，如由微生物群產生的硫酸吲哚和硫酸對甲酚。
總之，功能成分可以通過重塑腸道微生物群來減少有害腸道代謝物的產生。為了充分了解生物利用度，必須考慮到有害生物可利用分子水平的下降。因此，降低有害分子的生物利用度也可以緩解代謝疾病。在許多情況下，一些功能性食品或藥物不僅可以增加有益菌（通常是SCFA產生菌）的數量，而且減少有害菌的數量以改善各種疾病。
四、抑制降解藥物生物活性的腸道細菌
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途徑4抑制特定的腸道細菌，使母體化合物由非母體化合物轉化為非活性形式
在途徑1中，我們描述了一組能夠將非活性成分轉化為高效生物活性和可吸收的化合物。相反，特定腸道細菌對藥物或食品中某些功能成分的降解會降低這些化合物的生物利用度。與在途徑1中富集有益菌的策略相反，抑制降解生物活性母體藥物的腸道細菌的有效方法可能增加這些藥物的生物利用度。
口服給藥後，藥物在腸道和肝臟經歷首次通過代謝，這主要影響藥物的療效和不良反應。許多藥物進入腸道，由腸道微生物群代謝，導致療效降低。例如，齊默爾曼等人發現在哺乳動物腸道菌群中代表5個優勢門的8種細菌，多形擬桿菌和卵形擬桿菌在將BRV轉化為BVU方面表現出最高的代謝活性，而BVU則能與其他藥物相互作用並引發致命影響。
索裡夫定（SRV），在結構上類似於BRV，可以被多形擬桿菌緩慢地轉化為BVU。多形擬桿菌還可以參與二硫卓的脫乙醯化反應，生成脫乙醯二硫卓。此外，舒林酸被腸道微生物群還原為硫舒林酸。地高辛在體外可以轉化為二氫地高辛和二氫地高辛。這些衍生物導致心臟活動減弱。
一些研究表明，某些化學鍵可以被特定腸道細菌攜帶的酶轉化。例如，抗炎藥物磺胺吡啶的偶氮鍵被結腸細菌偶氮酶還原成氨基水楊酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶在結腸中的吸收會導致一些不良反應，如噁心、皮疹、頭痛、頭暈和食慾下降。
硝基安定在腸道細菌酶的催化下發生了硝基還原反應，但其產物具有致畸作用。腸道微生物群主要參與一種修飾，其中佐尼醯胺主要通過還原苯並異唑環轉化為2-氨磺醯乙醯基苯酚。
另一個例子巧妙地證明了腸道微生物對活性母體藥物降解為非活性成分的影響。 氨氯地平是治療高血壓最常用的處方藥之一，在胃腸道被吸收，口服後生物利用度約為60%。一些腸道微生物靶向方法已經被開發出來以提高生物利用度。
結果表明，氨氯地平與抗生素合用可增加胃腸道對氨氯地平的吸收。 研究人員發現氨氯地平可以被腸道微生物酶代謝，產生主要的吡啶代謝物，這表明腸道微生物與氨氯地平的代謝有關。 此外，氨氯地平與抗生素的聯合給藥使氨氯地平人血漿濃度增加到氨氯地平單藥組的近兩倍。
抗生素的使用可以改變腸道微生物群，導致合用抗高血壓藥物的代謝變化。這一發現有力地表明腸道微生物群可能影響抗高血壓藥物的藥代動力學。然而，抗生素有引起腸道微生物群失調的相關風險，這限制了抗生素的使用提高氨氯地平生物利用度的化合物。
與氨氯地平單藥治療相比，與植物乳桿菌IS-10506合用能顯著提高氨氯地平的濃度。研究人員推測植物乳桿菌IS-10506可以增強紅細胞和紅細胞壓積，導致較低的沉降率和血漿蛋白水平的增加，而血漿蛋白與氨氯地平結合。
此外，益生菌大腸桿菌Nissle 1917的活菌懸液增強了抗心律失常藥物胺碘酮在大鼠和嗜酸乳桿菌、乳酸雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌混合培養物中的生物利用度，增加了糖尿病大鼠對抗糖尿病藥物格列齊特的生物利用度。有益菌可以限制競爭性機會病原體的擴張。
因此，在我們看來，這種生物利用度的提高可能與由於有益菌的競爭壓力而導致的藥物降解細菌的數量減少有關。
益生元也能調節腸道微生物群。據報導，益生元的使用還可以增強某些母體化合物的吸收。例如，染料木苷和FOS的合用提高了染料木苷的吸收，導致該化合物高效地到達其靶組織，如骨。然而，根本機制尚未得到解釋。
另外，腸道微生物可以通過相應的代謝物與肝臟和其他器官的受體相互作用。吲哚是微生物色氨酸代謝產物，已被證明能誘導一些細胞色素P450s，它們負責大多數治療藥物的代謝，並通過芳香烴受體介導的機制在生物利用度和藥物相互作用中發揮重要作用肝臟。
此外，抗生素還降低了肝細胞色素P450 3a的表達和酶活性，無論是直接（腸內）還是間接（肝內）影響首次通過代謝，腸道微生物群都可能在這些過程中發揮重要作用。綜上所述，這些結果表明抗生素、有益細菌和益生元能夠通過抑制藥物降解菌的數量來增加某些口服藥物的吸收。
結 語
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腸道微生物與藥物之間的相互作用是複雜的和雙向的：腸道微生物群的組成可以受到藥物的影響，但反之亦然，腸道微生物群也可以通過酶促改變藥物的結構並改變其生物利用度、生物活性或毒性(藥物微生物學)來影響個人對藥物的反應。
同樣的功能性食品或藥物在不同人身上可能存在生物利用度差異，結合腸道菌群健康檢測可以了解更多關於自身腸道菌群豐度，未來研究方向或以這樣的形式展開：在開藥方之前對一個人的微生物群進行評估，他的微生物群需要預先調整以增強藥物的效果，或者可能會開出一種不同的藥物，這種藥物的設計對某些細菌具有更強的耐受性。
另外也可以考慮靶向抑制劑療法，通過靶向抑制劑來抑制功能性成分的細菌降解以提高藥物和食品的生物利用度，當然也需要考慮這兩者之間的相互作用以及是否會人體產生副作用。
總而言之，腸道菌群調節將是一種新的策略，用於提高生物利用度、減輕副作用以及開發和設計新型藥物。與人類基因不同，腸道微生物群是可修改的，使其成為優化治療的有吸引力的治療目標。在癌症治療中，腸道微生物群也可以間接影響個體對免疫治療的反應。了解微生物群是如何代謝藥物和降低治療效果的，將開啟調節腸道微生物群以改善治療的可能性。
【附錄】
影響腸道菌群的常見藥物
質子泵抑制劑（PPI）
質子泵抑制劑是世界上最常用的藥物之一，用於治療消化不良以及與胃酸相關疾病，以及預防非甾體丙氨酸炎性藥物引起的胃十二指腸病和出血。
來自荷蘭的大規模基於人群的研究表明，PPI是與腸道微生物群多樣性減少和分類變化最相關的藥物。這項分析表明使用PPI的人群中有高達20%的人，體內菌群的相對豐度發生了改變(或減少或增加)。
在一項分析1827對雙胞胎糞便樣本的16S數據的研究中觀察到，微生物多樣性較低，腸道共生菌的豐度也較低。總體而言，PPI使用者糞便樣本的分類變化顯示，腸道共生菌數量減少，口腔細菌數量增加。
一項使用了宏基因組測序的研究表明，PPI與24個分類群和133條代謝通路顯著相關。預測的功能變化包括脂肪酸和脂質生物合成的增加，發酵煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代謝，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脫氧核糖核苷的降解。PPI引起的胃酸降低被認為是觀察到的微生物變化的原因，因為它使口腔細菌能夠在腸道微生物群中定居，從而導致分類上的同源性變化。
二甲雙胍
二甲雙胍是一種口服降糖化合物，用於治療2型糖尿病(T2D)。二甲雙胍可以抑制肝臟的糖異生，它的一些有益作用是由腸道微生物群介導的。
在一項對健康志願者的幹預研究中，與接受安慰劑的對照組相比，使用二甲雙胍導致了超過80種物種的變化。二甲雙胍治療顯著增加了大腸桿菌，降低了腸桿菌豐度。隨後，將接受二甲雙胍治療或安慰劑治療的捐贈者的糞便樣本移植到無菌小鼠身上，觀察到接受二甲雙胍治療志願者糞便樣本的小鼠血糖水平較低，這意味著腸道微生物群對血糖水平有直接影響。此外，在臨床上，服用二甲雙胍的患者中有多達三分之一的人報告了腹瀉、腹脹和噁心等胃腸道副作用。
二甲雙胍和腸道微生物群之間的關係揭示了一種常用藥物如何改變腸道微生物群，並解釋該藥物的部分治療功能，以及它的一些副作用。
需要注意的是，在對特定疾病或情況進行微生物組研究時，要嚴格控制混雜因素，如藥物使用(包括二甲雙胍、抗生素、PPI和其他藥物)。
其他常用非抗生素藥物
其他常用藥物，包括瀉藥、他汀類藥物、抗抑鬱藥和阿片類藥物，也導致了腸道微生物群組成的一些差異。在服用瀉藥的個體中觀察到擬桿菌的數量增加。
在一項對暴露在聚乙二醇(PEG)中的小鼠的獨立研究中，發現擬桿菌增加。PEG誘導的輕度滲透性腹瀉導致腸道微生物群的長期變化，粘液屏障的短暫破壞，以及隨後的先天和獲得性免疫反應。
在小鼠身上的發現，瀉藥的使用很可能對腸道微生物群組成有短期和長期影響，這些影響與糞便濃度和每個樣本的細菌數量無關。
【參考文獻】
Zhang F, He F, Li L, Guo L, Zhang B, YuS, Zhao W. 2020. Bioavailability based on the gut microbiota: a new perspective. Microbiol Mol Biol Rev 84:e00072-19. https://doi.org/10.1128/MMBR.00072-19
The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism，Nat Rev Microbiol. 2016 April ; 14(5): 273–287. doi:10.1038/nrmicro.2016.17.
Haiser H J, Turnbaugh P J. Is It Time for a Metagenomic Basis of Therapeutics[J]. Science, 2012, 336(6086): 1253-1255
Kristoffer Forslund, Falk Hildebrand et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J].Nature,2015,528:262–266
Weersma RK, Zhernakova A, Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome [published online ahead of print, 2020 May 14]. Gut. 2020;gutjnl-2019-320204. doi:10.1136/gutjnl-2019-320204
Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019;570(7762):462‐467. doi:10.1038/s41586-019-1291-