細胞分裂也這麼「智能」?帶有DNA損傷的染色體會聚齊

2020-12-22 澎湃新聞

研究發現：高等動物的體細胞在分裂時存在「分配不均」的現象：帶有DNA損傷的染色體會去向同一個子代細胞，以保證另一個子代細胞的健康。

撰文 | 周煒

來源 | 浙江大學學術委員會

我們的身體每時每刻都在發生細胞分裂。細胞「分家」時，染色體是隨機進入子代細胞的嗎？浙江大學醫學院/附屬第二醫院呼吸與危重症醫學科應頌敏教授、沈華浩教授團隊經過7年研究發現：高等動物的體細胞在分裂時存在「分配不均」的現象：帶有DNA損傷的染色體會去向同一個子代細胞，以保證另一個子代細胞的健康。他們把這一現象稱為非隨機分離（Non-random DNA Segregation, NDS）。

在人們的傳統認知中，細胞分裂時遺傳物質是「隨機均等分布」到子代細胞的。而應頌敏團隊的研究為挑戰傳統認知提供了新的證據，學界認為，這是生命科學領域一項基礎性的重要發現，儘管背後的機制尚未完全闡述清晰，但會激發許多學者的研究興趣。

一張意外的照片

人的體細胞一共有23對染色體。細胞分裂時，母細胞的23對染色體發生分離，進入不同的子代細胞。這一精密的機制保證了生命的穩定與延續。在中學教科書裡，這一過程被描述為：「平均分配」。從數量上說，染色體確實是1:1進入到子代細胞。

但是，7年前的一張照片激發了應頌敏的好奇，他帶教的創新實驗課的本科生張慧慧等同學在一次實驗中，意外拍到了一對剛剛分裂產生的子代細胞。「其中一個子代細胞是完好的，另一個則有很多DNA損傷。」應頌敏說，「差別就像貓媽媽生下兩隻貓，一隻是白貓，一隻是黑貓。」

圖：一對剛剛分裂產生的子代細胞。紅色標記了DNA損傷。

「這讓我們很意外，第一印象是非常有趣。」應頌敏說，這與人們「平均分配」的傳統認知是矛盾的，「這是一個偶然呢，還是一個普遍現象？」他隨後組建起團隊進行深入研究，並嘗試探究其背後的機理。 

發現「非隨機」

儘管細胞分裂時刻都在發生，但要對它進行研究絕非易事。研究人員需要長期待在暗室裡，在共聚焦顯微鏡下「搜尋」研究目標。「成千上萬個細胞裡，可能只有數十對細胞正在發生分裂，你需要關注它分裂的整個周期，一旦『脫節』，你就分辨不出哪兩個子代細胞曾是一對細胞，」第一作者邢美春說，「而被『逮到』正在分裂的細胞呢，100個細胞中可能也只有少數細胞存在DNA損傷。」而這還僅僅是研究的第一步。

圖：動態觀察到DNA損傷反應蛋白RPA的不對稱分裂和對稱分裂

7年過去，課題組先後在數十種不同的細胞體系中發現了「非隨機」現象，這些細胞包括了人的細胞和實驗小鼠的細胞，有正常的細胞，也有腫瘤細胞。

「現在我們可以證實，染色體的分配是『非隨機』的，細胞會把損傷的DNA分配到同一個子代細胞，而把相對完好的DNA留給另一個細胞。這是一個非常重要的現象。」應頌敏說，「因為如果分配是隨機的，那麼當多個染色體上存在DNA損傷時，兩個子代細胞就都應該含有DNA損傷，這與我們觀察到的實驗結果相反。」

「非隨機」意味著什麼？

應頌敏猜測，染色體的「非隨機」分配可能是細胞增殖分裂過程中保證生命穩定遺傳的最後一道「防線」。

「可以把DNA複製比作疊磚塊造房子，核苷酸就是一塊塊磚。理論上，磚塊疊放應該完全依照模板進行，非常完美。但事實上，每條DNA鏈在複製過程中都有超巨大量的核苷酸配對，發生錯誤的概率很大，由此產生DNA損傷。」應頌敏說，大多數DNA損傷會被細胞自身修復，如果無法修復，那麼損傷就會被帶到子代細胞。已有大量研究表明，DNA損傷是導致基因突變的重要原因，與許多重大疾病和癌症發生密切相關。

研究團隊通過設計不同的實驗發現，帶有DNA損傷的染色體會傾向於「自我隔離」到同一個子代細胞，從而確保另一個子代細胞的健康。「因為這種『非隨機』的分配機制，至少能保證一個後代細胞是健康的。」

在實驗中，研究人員觀察到這種不對稱分離導致一對子代細胞的不同命運：繼承母本模板DNA的子代細胞繼續增殖、分裂，母細胞的DNA損傷沒有對它造成顯著影響，而攜帶DNA損傷的子代細胞則傾向於發生細胞周期阻滯和細胞死亡。 

誰在「發牌」？

對於細胞分裂遵循 「平均主義」的傳統觀念近年來正持續受到挑戰，人們陸續發現了線粒體等的細胞器的不對稱分配現象。應頌敏實驗團隊的研究讓人聯想到上個世紀70年代科學界提出的「不朽DNA鏈假說」（Immortal DNA Strand Hypothesis），該假說認為，幹細胞始終存在一條DNA會被穩定地複製，並保存下來。應頌敏研究團隊發現的這一「非隨機分配」現象，間接驗證了「不朽DNA鏈」的存在並揭示了可能的驅動因素。

「非隨機」背後的機制是什麼？誰在決定不同染色體的去向？研究團隊做了初步的探索，他們發現，依賴ATR/CHK1的DNA損傷反應信號通路在介導NDS中起著至關重要的作用。「當我們抑制這條信號通路的活性時，染色體會轉變到隨機分配的狀態。」應頌敏說，他們還將繼續深入探索背後的機制，弄清楚究竟誰在「發牌」。

學界認為，這一研究有望為進一步理解細胞增殖、分化，並可能為癌症靶向治療提供潛在的實驗依據，同時為「非隨機分配」在其他相關領域的研究打開新的窗口。

相關論文於4月29日發表於Molecular Cell雜誌，浙江大學醫學院/附屬第二醫院呼吸與危重症醫學科應頌敏教授、沈華浩教授和丹麥哥本哈根大學Ian Hickson教授為論文共同通訊作者，博士生邢美春和張鳳嬌為共同第一作者。

論文連結:

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30231-8

原標題：細胞分裂時，染色體不是隨機分配的？

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