糖尿病是一種擁有上億病人群體的疾病，近年來患病人數在全球範圍內持續增長。根據統計， 2017年全球患病人數約為4.25億，預計到2045年將達到6.29億。糖尿病是由於胰島素分泌不足或胰島素功能障礙引起的代謝紊亂，伴隨嚴重的腎衰竭、失明、糖尿病足、高血壓和心血管疾病等併發症，是導致死亡的最重要原因之一。
近年來，我國幹細胞領域發展如火如荼，而糖尿病作為幹細胞重要的應用方向更是得到了極大的關注。截止2020年1月19日，在美國國立衛生研究院的臨床試驗網站（clinicaltrials.gov）上登記的全球目前正在開展的糖尿病相關幹細胞治療臨床試驗共計208項，其中我國註冊項目42項，主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病變、神經病變、糖尿病足等併發症的治療。
幹細胞治療糖尿病的策略
目前針對糖尿病的幹細胞應用主要有兩種策略。
一種是直接移植成體幹細胞
2016年，一篇Meta分析對各種幹細胞治療糖尿病方法的有效性進行了分析評估。該文章納入了22項幹細胞相關研究，通過分析發現相當一部分1型糖尿病患者經造血幹細胞治療後可停用胰島素，其中58%的患者停用可達16個月以上。
研究還發現，臍帶血幹細胞對於1型或2型糖尿病的治療均無效，骨髓間充質幹細胞（BMSCs）對於1型糖尿病的治療效果表現不一致，對於2型糖尿病部分有效。這說明幹細胞治療效果與幹細胞來源有一定關係。
一種是移植胰島素生成細胞
移植胰島素生成細胞。將多能幹細胞（包括胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞）定向分化為具有胰島素分泌功能的胰島素生成細胞，再採用免疫隔離裝置包裹，將其移植到糖尿病患者體內，重建糖尿病患者胰島素分泌功能。
2006年，有學者建立了「模擬體內胰腺發育/誘導體外胰腺分化」的研究策略，首次通過定向誘導實現了胚胎幹細胞（ESC）向胰島素生成細胞的分化，並將人ESC來源的類胰島 β 細胞移植到糖尿病鼠腎包膜下，發現糖尿病鼠血糖顯著下降，併發症發生率明顯降低。研究證實，由誘導多能幹細胞（iPSC）獲得的胰島素生成細胞數量級，以及糖刺激反應性，已基本達到正常人胰島水平，具有較好的臨床應用前景。
目前，已有研究者利用將ESC來源的胰島素生成細胞，以免疫隔離裝置包裹的形式，移植於糖尿病患者體內，針對血糖波動極大的脆性糖尿病患者開展相關臨床試驗。
幹細胞治療糖尿病的療效分析
就我國目前已發表的一部分臨床研究而言，在移植細胞類型、入選標準等方面差異很大。包括但不限於：自體造血幹細胞（HSC）移植治療1型糖尿病，臍帶間充質幹細胞（UC-MSCs）治療1型糖尿病、糖尿病足，2型糖尿病等。
其中，在自體造血幹細胞移植治療 1 型糖尿病中，18 例患者中有12例術後停用胰島素，空腹 C 肽和餐後 2 小時 C 肽水平在術後明顯上升，且可維持1年，其餘患者胰島素使用均不同程度減量。
UC-MSCs 在2型糖尿病中也表現良好。經UC-MSCs 輸注後，患者空腹及餐後血糖明顯降低，胰島素抵抗顯著改善。
在行血管形成術後，給予糖尿病足患者進行UC-MSCs 輸注，3個月後可觀察到治療組皮膚溫度升高，踝肱指數、經皮氧分壓、跛行距離等評價指標明顯改善，新生血管明顯增加，潰瘍全部或部分癒合。
幹細胞治療糖尿病的機制探討
成體幹細胞移植更多的機制是，通過其強大的旁分泌效應，實現對胰島素抵抗和受損β細胞功能的改善。
2012年，筆者團隊發表在Diabetes上的文章中首次提出，MSCs治療糖尿病的機制，不僅涉及幹細胞對胰島β細胞功能的保護，更重要的是對糖尿病患者胰島素抵抗的改善。
研究觀察到，MSCs輸注治療對早期糖尿病模型胰島β細胞的保護效應明顯強於晚期糖尿病，但促進β細胞再生的作用有限。研究還發現，MSCs輸注可增加葡萄糖輸注率，降低肝臟葡萄糖釋放，顯著改善糖尿病動物胰島素敏感性。
經過進一步研究發現，MSCs可通過分泌效應作用於包括細胞自噬、巨噬細胞極化等多個環節。
體外研究顯示，MSCs可顯著提高2型糖尿病動物模型胰島β細胞自噬水平，增強長期高糖環境下的胰島細胞活性。肝臟細胞的自噬也得到顯著改善，肝臟攝糖能力明顯提高，合成糖原能力增強。
MSCs輸注後，糖尿病動物模型胰島、脂肪等組織中巨噬細胞極化方向發生明顯變化，抗炎、促修復的M2型巨噬細胞明顯增多，促炎型M1型巨噬細胞比例下降，且該效應可能涉及MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）和IL-6（白介素-6）的調節作用。
進一步研究發現，與HepG2細胞共培養的ADSC（脂肪來源MSCs）可作用於葡萄糖代謝酶及胰島素信號轉導相關蛋白，提高HepG2細胞的胰島素敏感性。
幹細胞治療糖尿病併發症的研究
在糖尿病併發症方面，幹細胞治療也表現出良好的應用前景。糖尿病腎病和糖尿病心肌病是2型糖尿病最常見且最嚴重的併發症。
研究證實，在糖尿病心肌病動物模型中，靜脈輸注BMSCs（骨髓來源的間充質幹細胞）可改善實驗動物心臟功能。MSCs可通過釋放包括VEGF（血管內皮生長因子）、IGF-1（胰島素樣生長因子-1）、AM（腎上腺髓質素）等細胞因子，促進心肌細胞增殖及血管生成，增加心肌小動脈密度，抑制心肌細胞凋亡，減少心肌纖維化，抑制心臟重塑，改善心肌功能。
MSCs輸注後，糖尿病動物可出現伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白減少，肌酐清除率升高，腎小球形態改善，繫膜增厚減輕，巨噬細胞浸潤減少。此外，動物實驗表明，MSCs在治療糖尿病視網膜病變、多發神經病變、糖尿病創面癒合方面均有顯著療效。
幹細胞的總結和展望
目前幹細胞領域飛速發展，各項技術正處在突破性發展階段，同時也面臨諸多挑戰：幹細胞來源廣泛，但細胞製備標準和評價體系有待進一步統一。無論是幹細胞治療的有效性和安全性，還是治療時機、長期療效、適應人群等方面問題，均尚未得到很好的解決，行業內監管機制尚不健全。
相信不久的將來，在領域內專家學者和監管機構的共同努力下，一定可以攻堅克難，使幹細胞治療在糖尿病領域大有所為。
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