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關鍵詞：幕後之手
雷群英教授
復旦大學
代謝異質性：腫瘤發生發展的幕後之手
腫瘤是代謝性疾病
我們知道肥胖、糖尿病和心血管疾病是代謝性疾病, 其實腫瘤也是代謝性疾病。這是源自瓦博格先生發現的現象：腫瘤細胞即便在正常氧的情況下也是優先地使用糖酵解。經過近百年的研究，廣義的瓦博格效應已不局限於糖代謝的異常，而是涵蓋了多種代謝的異常，因此腫瘤的核心特徵是代謝重編程。大流行病學數據表明， 肥胖等代謝異常與腫瘤的發生發展高度相關。我們知道異檸檬酸脫氫酶IDH1/2突變導致alpha-酮戊二酸生成降低，而類似物2-HG的積累造成組蛋白甲基化的異常，從而導致腫瘤的發生，凸顯了代謝異常先於腫瘤發生發展。此外，代謝異常不僅導致腫瘤細胞的代謝重編程，代謝物還通過不同的代謝信號通路來對微環境進行重塑，從而協同來促進腫瘤的發生發展。腫瘤的發生發展會導致代謝重編程，但代謝異常先於腫瘤發生發展。因此代謝異常是腫瘤發生的關鍵因素之一。例如IDH2的抑制劑已在2017年被FDA批准，急性髓性白血病的中位生存期明顯延長，這也是讓腫瘤代謝領域倍受鼓舞的事件。
胰腺癌代謝的高度異質性
胰腺癌是癌中之王，5年生存率低於8%，因缺乏早期診療的靶點， 一經診斷大都是晚期。此外，胰腺導管癌KRAS突變率大於90%。我們前期發現在胰腺癌早期去乙醯化酶SIRT2過表達來調控乳酸脫氫酶A， 促進糖酵解，導致胰腺癌的發生。非常有意思的是， 一旦獲得了KRAS突變，其代謝特徵會轉為依賴於穀氨醯胺補給途徑。此外，Lewis C. Cantley團隊發現非經典的穀氨醯胺通路促進胰腺癌的發展，而在胰腺癌發生發展中存在氧化應激（ROS）的失調， 我們發現ROS可抑制精氨酸甲基化酶CARM1，而CARM1又抑制MDH1的活性，因此ROS激活了非經典的穀氨醯胺代謝來促進胰腺癌細胞生長。
支鏈胺基酸和穀氨醯胺相偶聯。BCAT1/2催化支鏈胺基酸代謝的第一步，把支鏈胺基酸轉變成相應酮酸。流行病學研究發現胰腺癌病人在診斷為胰腺癌的5-10年之前血漿中的BCAA升高；在KPC（Kras，p53雙突變小鼠）中也發現BCAA上調，那其在胰腺癌中的作用及機制是什麼？我們在KC（胰腺組織Kras突變小鼠）中發現了BCAT2在PanIN中明顯升高，支鏈胺基酸的水平也明顯升高。進一步發現KC、KPC和臨床樣品中BCAT2的表達水平明顯升高，而胰腺組織特異性敲除BCAT2顯著抑制KC的病理進程。BCAA劑量依賴促進KC小鼠來源的類器官生長，進一步發現BCAT2抑制劑顯著抑制類器官的生長，而添加酮酸和核酸回補表型，表明BCAT2介導的BCAA分解代謝對 PDAC至關重要。對臨床樣品分型發現KRAS突變和BCAT2呈明顯正相關，我們進一步發現KRAS抑制BCAT2的228位點磷酸化，阻斷其泛素化降解，從而穩定BCAT2。更為重要的是我們發現BCAT2的抑制劑顯著改善其病理分期，從PanIN 3期延緩到1期；還發現低支鏈胺基酸飲食幹預顯著抑制KC PanIN和KPC PDAC進展。因此在KC早期用抑制劑或低支鏈胺基酸飲食幹預明顯抑制PDAC的發生發展。
胰腺癌病程進展迅速，很快發展到惡液質。腫瘤細胞如何在此惡劣環境中獲得生存優勢呢？在這種情況下，部分腫瘤細胞會發生自噬降解，增加胺基酸分子的釋放，可被星狀細胞吸收，並促進星狀細胞分泌丙氨酸來促進胰腺癌發展。此外在營養應激的情況下，膠原來源的脯氨酸可被胰腺癌細胞利用促進胰腺癌細胞的生長。
腫瘤代謝具有高度的時空動態瞬時性
通過我們和國內外同行的工作表明，不同類型的腫瘤細胞代謝是不同的；同種腫瘤不同亞型的腫瘤細胞代謝是不同的；腫瘤發生發展不同階段其腫瘤細胞代謝是不同的；腫瘤中不同的細胞類型其腫瘤細胞代謝是不同的。因此，腫瘤細胞代謝的異質性具有高度的時空動態瞬時性，需要多學科多尺度深度的交叉融合。
歡迎來到2020 CCO主旨會場，雷群英教授將帶您一起找尋腫瘤發生發展的幕後之手！