海洋生物毒素研究現狀
人類至少在千年前就認識到海洋生物中存在著活性物質，但幾個世紀以來，人們卻一直把陸生動植物作為新藥的源泉，海洋生物毒素則是近二十年興起的一個新的研究領域。在這近二十年的研究歷程中，人類不僅從海洋生物中尋找到了哺乳動物體內含量甚微的有效物質前列腺素，並根據海綿中的活性物質阿糖胞苷合成了抗癌劑、有效殺蟲劑padan等；許多具有免疫、抗炎、抗腫瘤、抗病毒以及作用於心血管系統和神經系統的活性物質也先後被分離提純。
海洋為我們提供了豐富的研究海洋毒素或藥物的原料。國外在海洋藥物的基礎性方面的研究較多，對海洋毒素的研究相當重視，並且對結構特殊、作用強烈的物質進行了人工合成或結構改造。目前正在積極探索其預防心血管及老年病等方面的生物活性，以求開發可供臨床應用的新藥。我國對海洋毒素研究起步較晚，但在海豚毒素、海葵毒素等的研究中取得了巨大進展。目前對海洋生物毒素的生源學、天然產物化學、毒理學、藥理學、微生物學、基因工程等方面的研究及臨床上的應用均展示了良好的勢頭。但是由於海洋化學環境的特殊性和複雜的生態變化導致海洋毒素往往具有一些特異性，如在陸生生物中極為罕見的化學結構，以及特殊的生理活性，因此更為引人注目。海洋毒素的學術意義和實際應用價值將隨著其研究的深入而擴展，在化學、醫學和生物學等方面必將顯示其重要性。
海洋生物毒素在藥學中的應用
隨著海洋資源及海洋化學研究的不斷深入，許多海洋毒素得到分離提純，為醫藥界提供了可選擇的藥源。已從海洋生物中分離鑑定了數以萬計的天然化合物，其中不少是結構新穎的具有強烈生理活性的化合物，有的已在臨床上應用。以下僅就其在神經系統、心血管系統和止痛等方面的應用作一概述。
海洋生物毒素對神經系統的作用
大多數劇毒的海洋生物毒素具有較強的神經毒性，而且作用於離子通道，因而在神經系統中起著重要的作用。
河豚毒素（TTX）是一種電壓敏感的Na＋通道外口的特異性阻滯劑，對神經、肌肉、心肌傳導纖維等可興奮細胞膜的Na＋通道具有高度專一性，其作用機制不是通過簡單的「分子嵌塞」作用，而是通過與膜上專一性受體結合，再通過「關啟機制」使通路關閉，從而阻滯神經細胞的興奮和傳導。TTX粗品最初用於治療麻瘋患者的神經痛，20世紀60年代開始使用其結晶品，除對術後疼痛無效外，對其它疼痛均有效，是一種較強的鎮痛劑，作用緩慢而持久，且未見成癮報導。TTX針劑曾代替嗎啡、阿託品和南美筒箭毒等治療神經痛，它又顯示了具有很強的局麻作用，可做為局麻藥，比常用的麻醉藥作用強萬倍。
石房蛤毒素（STX）最初從石房蛤得到，後又從幾種膝溝藻中獲得，1975年確定結構，作用機制與TTX相似，有效強局麻作用，比普魯卡因強10萬倍。
芋螺毒素除含有一些酶、睡眼肽及加壓素等活性物質外，還含有豐富的小分子毒肽，每一種小肽均特異地靶向特定的受體，產生多種生物學活性，如麻、顫、驚、昏、多動、死亡等症狀。芋螺毒素是從芋螺中得到的一類具有神經毒性的活性肽，芋螺毒素包括二類不同的結構。ω-芋螺毒素可阻斷神經末稍的電壓依賴性鈣通道，影響神經末稍遞質釋放，為顫抖阻滯劑。ω-芋螺毒素是第一個阻斷鈣通道的多肽，目前只在食魚性芋螺（地紋芋螺、魔術家芋螺和線紋芋螺）中發現有ω-芋螺存在。α-芋螺毒素抑制突觸後膜的乙醯膽鹼受體。μ-芋螺毒素可阻斷肌細胞中電壓依賴性鈉通道，是與胍基神經毒素河豚毒素、石房蛤毒素競爭的多肽；它與蠍子毒素（α－scroption）類似，選擇性阻斷電壓敏感的Na＋通道。芋螺毒素是離子通道和受體的很好的生化探針，是生化、生理及藥理研究的有用工具。
Distanstoxin是來自一種芋螺Conus distons的多肽毒，小鼠試驗表明具有抑制神經遞質釋放作用，並發現它與Ca2＋通道有關，是一種Ca2＋拮抗劑。
海參毒素是一種皂甙，幾乎能不可逆地阻斷神經傳導，而毒扁豆鹼對此有保護作用。海參毒素對中風引起的痙攣性麻痺有治療作用，是目前在藥理方面研究最多的一種富含皂甙的海洋生物。
青環海蛇毒能減少和抑制運動終板接頭部位乙醯膽鹼的釋放，且還有阻斷接頭突觸後的作用，從而阻滯神經肌肉接頭傳遞。青環海蛇毒具有明顯的鎮痛作用，較鹽酸嗎啡強，但起效慢而持久，過量能使呼吸抑制，最終導致呼吸停止，甚至死亡。
海洋生物毒素對心血管系統的作用
從海洋生物中特別是腔腸動物中得到的多肽類物質多為神經毒素或心臟毒素。但在這些毒性很大的肽類物質中，也不乏心血管活性物質。近年來，不僅在海洋多肽中發現了強心多肽APA，而且還找到了具有第三類抗心律失常藥物特點的多肽物質ATXⅡ。APA的正性肌力作用相當于洋地黃的35倍，而毒性只有洋地黃的1/3；APA對各種動物的心臟都產生正性肌力作用，但對心率、血壓均無影響，且其作用不受利血平或α、β-腎上腺能受體阻滯劑的影響。雖然APA的強大的正性肌力作用為臨床上尋找新的強心藥提供了線索，但APA的抗原性及心肌失效等困難還有待解決。
ATX－Ⅱ是從槽溝海葵（Anemonia sulcata）中分離出來的，1966年，Beress得到了兩個部分純化的多肽。ATX－Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的肽鏈分別含有46、47、27個胺基酸殘基，三者在結構上與APA具同源性。ATX－Ⅱ的生理作用也與APA相似，ATX－Ⅱ對心臟表現為正性肌力作用，對神經細胞及心肌細胞動作電位的時程和不應期有延長作用，並能提高心肌細胞動作電位的幅度。ATX－Ⅱ對心臟的毒性作用主要是推遲 Na＋的內流失活，增加Na＋的轉運，從而影響Na＋、K＋－ATPase泵的結果。ATX－Ⅱ與APA相似的藥理作用及機制是與二者相似的胺基酸順序、鹼性及所含二硫鍵的數目和相似的構象分不開的。曾有人用麻醉狗實驗證明，靜脈注射ATX－Ⅱ1.0～5.0μg／kg能反轉快速電刺激誘發的房顫性心律失常，在自主神經阻斷的情況下，增加心房及心室的不應期和動作電位的時程，但對心房、心室和傳導速度，心率及房室結的反應性沒有影響。ATX－Ⅱ的這些特性及其正性的肌力作用與第三類抗心律失常藥的特性非常相似。
西加毒素（CTX）的名字來源於西加魚類，曾從400多種魚中分離得到過，但其真正來源是由一種雙鞭藻崗比毒甲藻（Cambierdiscus toxicus）而得。CTX是一種脂溶性高醚類物質。低劑量的CTX可引起神經及腸道症狀，高劑量的CTX可引起哺乳類的心動過緩，低血壓及心律失常。CTX 對離體的豚鼠心房肌有興奮作用，也能興奮交感神經纖維使心率加快。心臟收縮力增強。對心臟的作用機制主要可能是作用於Na＋通道。增加鈉對膜興奮時的滲透性，它的去極化作用能被海豚毒素和細胞外鈣離子濃度增加所阻滯，因而西加毒素和海豚毒素可互相作為解毒劑。
巖沙海葵毒素（PTX）是從巖沙海葵屬的不同種海葵中分離得到的，是目前已知的毒性最強的非蛋白類海生毒素，已從多種沙海葵中得到了PTX。對PTX的研究始於1971年美國Oklahoma大學的Attway和Hawaii大學的Mor，他們分別從加勒比海太平洋得到FTX。PTX也是目前最強的冠狀動脈收縮劑之一，作用強度比血管緊張素強100倍。動物實驗表現為升血壓，伴心律失常，可導致心臟停博，心電圖S－T段及T-波明顯升高。腹腔注射小鼠LD50為50～100ng/kg，靜注為0.15ng/kg，無法應用於臨床。多數海洋毒素的作用是通過影響細胞膜的離子通道性而完成的。PTX對心臟的作用主要是由於PTX能增加細胞膜對Na＋、K＋、Ca2＋的通透性。從而導致持續除極，心律失常和心肌攣縮。
Muramatsu在豚鼠心主肌細胞上用斑片鉗技術研究證明，PTX在細胞膜上形成一個新型的離子通道，這一通道在任何膜電位條件下都能開放，而且對Na＋具有高度的選擇性。自PTX的結構確定之後，哈佛大學就開始了對PTX進行合成的工作，日本製備了PTX抗體以中和其在體內的抗原性。
國內也得到了PTX純品並證明了它的心血管藥理活性。與上述毒素作用相反，刺尾魚毒素（MTX）對離休豚鼠心臟則有抑制作用，因為MTX是目前發現的5種影響Ca2＋通道的毒素之一，為Ca2＋通道激動劑。MTX可直接作用於心肌維，但更優先作用於內皮細胞，因為在對MTX致死的心肌細胞進行組織學觀察時，發現只有毛細血管與心肌相連處的內皮細胞才有大量的Ca2＋積聚。同時發現由於MTX改變了平滑肌細胞的通透性而Ca2＋持續內流，致使平滑肌細胞的磷酸肌醇大量聚積。
海洋生物毒素的應用前景與展望
海洋生物的多樣性、變異性為從海洋中尋找新藥提供了廣闊的前景。如果說開發海洋藥物本身已是尋找新藥的一個很好的思路，那麼，在這個研究開發過程中，海洋活性物質的結構新穎性、作用強效性等特點則為我們尋找新藥提供了更多的線索，因此海洋毒素的開發研究還有著廣闊的應用前景。海洋生物中的活性物質很多，而且還有相當數量結構已經確定的化合物尚未進行生理及藥理方面的研究。到目前為止，研究過的海洋生理活性物質還不到海洋生物總數的1％，對有毒海洋生物的研究所佔比例更少。這一方面與海洋是一個寵大而複雜的生物世界，環境中的物質交換比陸地上要頻繁，食物鏈也複雜，這必定造成海洋生物的化學成分，包括毒素的分布多元性有關，另一方面也反映了海洋藥物研究確實存在著困難，如含量少、合成難等。有些具有鎮痛作用的毒素需脊髓鞘內埋植套管給藥，給藥途徑複雜。然而，隨著化學及生物學研究分析手段的不斷更新，隨著海洋活性物質越來越多地受到化學家和藥理學家的重視，我們期待著有更多的海洋活性物質被發現並應用於臨床。